KRAS抑制剂 - 版本历史

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{{Infobox drug
| drug_name = KRAS 抑制剂
| type = [[靶向治疗药物]]
| target = [[KRAS]] (G12C, G12D, 泛RAS)
| first_approval = 2021年 (Sotorasib)
| legal_status = 已上市 / 临床各阶段
| class_list = {{Unbulleted list|第一代: G12C共价抑制剂 (OFF态)|第二代: 泛RAS/G12D抑制剂 (ON态)}}
}}

'''KRAS 抑制剂''' (English: '''KRAS Inhibitors''') 是一类靶向抑制 [[KRAS]] 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 是 [[RAS亚家族]] 中最常见的致癌突变基因，约占所有人类癌症突变的 25%。

长期以来，由于 KRAS 蛋白表面平滑、缺乏深邃的小分子结合口袋，且与 [[GTP]] 的亲和力极高（皮摩尔级），曾被药学界公认为“不可成药” (Undruggable) 的珠穆朗玛峰。直到 2013 年，Shokat 实验室发现了 G12C 突变体特有的“开关-II”口袋 (Switch-II Pocket)，才彻底打破了这一僵局<ref>Ostrem JM, et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013; 503:548-551.</ref>。

目前，该领域已进入“全球领跑，中国并跑”的爆发期，多款国产原研药物已提交上市申请或处于关键临床阶段。

== 第一代：KRAS G12C 共价抑制剂 ==
'''机制特点'''：利用 G12C 突变产生的第12位半胱氨酸 (Cys12)，药物与其形成共价键，将 KRAS 锁定在非活性的 **GDP 结合态 (OFF态)**。

=== 全球代表药物 ===
* '''[[Sotorasib]] (AMG 510)'''：
** '''厂商'''：[[安进]] (Amgen)。
** '''地位'''：全球首个获批药物 (2021年 FDA 加速批准)。主要用于非小细胞肺癌 (NSCLC)。
* '''[[Adagrasib]] (MRTX849)'''：
** '''厂商'''：Mirati (被 BMS 收购)。
** '''特点'''：具有较好的中枢神经系统 (CNS) 渗透性，对脑转移患者有效。

=== 中国原研进展 ===
* '''[[Glecirasib]] (JAB-21822)'''：
** '''厂商'''：[[加科思药业]] (Jacobio)。
** '''亮点'''：具有独特的变构抑制机制。在胰腺癌中的关键临床数据显示，其客观缓解率 (ORR) 优于同类竞品，且胃肠道毒性更低。已获 CDE 突破性疗法认定。
* '''[[Fulzerasib]] (IBI351)'''：
** '''厂商'''：[[信达生物]] (Innovent) / 劲方医药。
** '''进展'''：新药上市申请 (NDA) 已获中国 NMPA 受理并纳入优先审评，有望成为**中国首个获批**的国产 KRAS 抑制剂<ref>Zhao Y, et al. IBI351 (Fulzerasib) in NSCLC with KRAS G12C mutation. AACR Annual Meeting 2023.</ref>。
* '''Garsorasib (D-1553)'''：
** '''厂商'''：益方生物 (InventisBio)。
** '''进展'''：正在进行国际多中心临床试验。

== 第二代：泛 RAS 及 G12D 抑制剂 ==
'''机制特点'''：为了克服 G12C 耐药及覆盖更广泛的突变（如胰腺癌中高发的 G12D），新一代药物靶向活性的 **GTP 结合态 (ON态)**，通常采用非共价结合或“三复合物”机制。

=== 全球代表药物 ===
* '''[[Daraxonrasib]] (RMC-6236)'''：
** '''厂商'''：Revolution Medicines。
** '''机制'''：泛 RAS(ON) 抑制剂。通过与 Cyclophilin A 形成三元复合物，阻断 RAS 与效应子的结合。是目前全球临床进度最快的广谱 RAS 抑制剂，尤其在胰腺癌中表现突出<ref>Wang Z, et al. Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants. Nature. 2024; 628.</ref>。

=== 中国原研进展 ===
* '''HRS-4642'''：
** '''厂商'''：[[恒瑞医药]] (Hengrui Medicine)。
** '''地位'''：**国内首个**获批临床的 KRAS G12D 特异性抑制剂。
** '''意义'''：G12D 是胰腺癌和结直肠癌中最常见的 KRAS 突变类型。HRS-4642 的研发填补了 G12C 以外的巨大临床空白，初步数据显示了良好的安全性<ref>Fan Y, et al. Safety and efficacy of HRS-4642 in advanced solid tumors with KRAS G12D mutation. ESMO 2024.</ref>。

== 药物特性对比 ==
{| class="wikitable" style="width: 100%; text-align: left;"
! 特性 !! 第一代 (Sotorasib, Fulzerasib) !! 第二代 (RMC-6236, HRS-4642)
|-
| '''靶向状态''' || GDP-bound (非活性态) || GTP-bound (活性态)
|-
| '''结合方式''' || 共价结合 (需Cys12残基) || 非共价 / 三复合物
|-
| '''覆盖突变''' || 仅 KRAS G12C (约占14%) || G12D, G12V, 泛RAS (约占70%+)
|-
| '''主要适应症'''|| 非小细胞肺癌 (NSCLC) || 胰腺癌 (PDAC), 结直肠癌 (CRC)
|}

== 临床挑战与耐药 ==
# '''获得性突变'''：长期使用 G12C 抑制剂可能导致 Y96D 等位点突变，阻止药物结合。
# '''旁路激活'''：在结直肠癌中，单纯抑制 KRAS 会反馈性激活 EGFR 通路，因此常需联用 EGFR 单抗（如西妥昔单抗）。
# '''毒性管理'''：部分泛 RAS 抑制剂可能通过抑制野生型 RAS 带来更高的皮疹或胃肠道反应风险。

== 参见 ==
* [[KRAS]]
* [[Sotorasib]]
* [[加科思药业]]
* [[恒瑞医药]]
* [[信达生物]]

== 参考文献 ==
{{Reflist}}
* [1] Ostrem JM, et al. (2013). "K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions". ''Nature'', 503, 548-551.
* [2] Hong DS, et al. (2020). "KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors". ''New England Journal of Medicine'', 383, 1207-1217.
* [3] Wang Z, et al. (2024). "Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants". ''Nature'', 628.
* [4] 张伟. (2024). "胰腺癌靶向治疗的破局：从KRAS G12C到泛RAS抑制剂". ''中国癌症杂志'', 34(5).

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−	* [1] Ostrem JM, et al. (2013). "K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions". ''Nature'', 503, 548-551.
−	* [2] Hong DS, et al. (2020). "KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors". ''New England Journal of Medicine'', 383, 1207-1217.
−	* [3] Wang Z, et al. (2024). "Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants". ''Nature'', 628.
−	* [4] 张伟. (2024). "胰腺癌靶向治疗的破局：从KRAS G12C到泛RAS抑制剂". ''中国癌症杂志'', 34(5).

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 * [[信达生物]]
-[1] Ostrem JM, et al. (2013). "K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions". Nature, 503, 548-551.
+== 参考文献 ==
-[2] Hong DS, et al. (2020). "KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors". New England Journal of Medicine, 383, 1207-1217.
+{{Reflist}}
-[3] Wang Z, et al. (2024). "Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants". Nature, 628.
+* [1] Ostrem JM, et al. (2013). "K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions". ''Nature'', 503, 548-551.
-[4] 张伟. (2024). "胰腺癌靶向治疗的破局：从KRAS G12C到泛RAS抑制剂". 中国癌症杂志, 34(5).
+* [2] Hong DS, et al. (2020). "KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors". ''New England Journal of Medicine'', 383, 1207-1217.

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 {{Infobox drug
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 }}
-'''KRAS抑制剂'''（{{lang-en|KRAS Inhibitors}}）是一类专门针对'''[[KRAS]]'''蛋白突变体（特别是G12C突变）的小分子靶向药物。
+'''KRAS 抑制剂''' (English: '''KRAS Inhibitors''') 是一类靶向抑制 [[KRAS]] 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 是 [[RAS亚家族]] 中最常见的致癌突变基因，约占所有人类癌症突变的 25%。
-长期以来，KRAS因其表面缺乏药物结合口袋而被视为“不可成药”（Undruggable）靶点。直到2013年发现其变构口袋（Switch-II pocket），第一代共价抑制剂才得以问世，打破了这一僵局<ref name="Nature2019">{{cite journal |author=Canon J, et al. |title=The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity |journal=Nature |year=2019 |volume=575 |pages=217-223}}</ref>。
+长期以来，由于 KRAS 蛋白表面平滑、缺乏深邃的小分子结合口袋，且与 [[GTP]] 的亲和力极高（皮摩尔级），曾被药学界公认为“不可成药” (Undruggable) 的珠穆朗玛峰。直到 2013 年，Shokat 实验室发现了 G12C 突变体特有的“开关-II”口袋 (Switch-II Pocket)，才彻底打破了这一僵局<ref>Ostrem JM, et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013; 503:548-551.</ref>。
-== 适应症 ==
+目前，该领域已进入“全球领跑，中国并跑”的爆发期，多款国产原研药物已提交上市申请或处于关键临床阶段。
-== 代表药物 ==
+== 第一代：KRAS G12C 共价抑制剂 ==
-=== 已上市药物 ===
+'''机制特点'''：利用 G12C 突变产生的第12位半胱氨酸 (Cys12)，药物与其形成共价键，将 KRAS 锁定在非活性的 **GDP 结合态 (OFF态)**。
-== 治疗挑战 ==
+=== 全球代表药物 ===
-尽管取得了突破，但耐药性仍是主要挑战。主要机制包括：
+* '''[[Sotorasib]] (AMG 510)'''：
-# '''旁路激活'''：如MET扩增或EGFR信号的重新激活<ref name="CSCO2024" />。 # '''新发突变'''：如出现Y96D等阻碍药物结合的二次突变。
+** '''厂商'''：[[安进]] (Amgen)。
 == 参考文献 ==
 {{Reflist}}
+* [1] Ostrem JM, et al. (2013). "K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions". ''Nature'', 503, 548-551.
-[[Category:抗肿瘤药]]
+* [2] Hong DS, et al. (2020). "KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors". ''New England Journal of Medicine'', 383, 1207-1217.
-[[Category:靶向治疗]]
+* [3] Wang Z, et al. (2024). "Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants". ''Nature'', 628.
-[[Category:酶抑制剂]]
+* [4] 张伟. (2024). "胰腺癌靶向治疗的破局：从KRAS G12C到泛RAS抑制剂". ''中国癌症杂志'', 34(5).