KRAS - 版本历史

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{{NoteTA
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}}
{{Infobox gene
| Name = KRAS
| image = Protein_KRAS_PDB_3GFT.png
| caption = KRAS蛋白的晶体结构（PDB 3GFT）
| AltName = C-K-RAS, K-RAS2, K-RAS4A, K-RAS4B, RALD
| Chromosome = 12
| Arm = p
| Band = 12.1
| LocusComplement =
| EntrezGene = 3845
| HGNCid = 6407
| Symbol = KRAS
| OMIM = 190070
| RefSeq = NM_004985
| UniProt = P01116
}}

'''KRAS'''（全称：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，'''Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物'''）是一个编码**KRAS蛋白**的[[基因]]，位于人类[[12号染色体]]上。

KRAS蛋白是一种GTP酶（GTPase），属于[[RAS蛋白]]家族的一员。它在细胞信号转导中扮演着“分子开关”的关键角色，负责将细胞外的生长信号传递到细胞核内，从而调控细胞的增殖、分化和存活。

''KRAS'' 是人类癌症中最常见的突变[[原癌基因]]之一。其突变常见于[[胰腺癌]]、[[结直肠癌]]和[[非小细胞肺癌]]中。长期以来，KRAS蛋白因其表面缺乏适于小分子药物结合的“口袋”而被认为是“不可成药”（Undruggable）的靶点，直到近年来针对'''KRAS G12C'''突变的抑制剂问世，这一僵局才被打破。

== 结构与功能 ==
KRAS基因编码的蛋白质是一种主要结合[[鸟苷三磷酸]]（GTP）或[[鸟苷二磷酸]]（GDP）的小分子GTP酶。
* '''激活态（On）'''：当KRAS与GTP结合时，它处于激活构象，能够激活下游信号通路（如[[MAPK/ERK通路]]和[[PI3K/AKT/mTOR通路]]）。
* '''失活态（Off）'''：当GTP被水解为GDP后，KRAS变为非激活构象，信号传导终止。

在正常生理状态下，KRAS的激活受到严格调控。但在肿瘤细胞中，''KRAS'' 基因发生的点突变（主要是第12、13或61号密码子）会破坏其GTP水解能力，导致KRAS蛋白被锁定在持续激活的“开启”状态，进而导致细胞不受控制地恶性增殖。

== 临床意义 ==
''KRAS'' 突变在多种恶性肿瘤中具有极高的发生率，是重要的预后指标和伴随诊断靶点。

=== 突变频率 ===
根据《肿瘤病理学》及COSMIC数据库统计，主要癌种的突变率如下<ref>王恩华. 肿瘤病理学. 北京: 人民卫生出版社, 2018. ISBN 978-7-117-26610-9.</ref>：
* '''[[胰腺导管腺癌]]'''：突变率 > 90%（绝大多数为G12D、G12V）。
* '''[[结直肠癌]]'''（CRC）：突变率约 40%-50%。
* '''[[非小细胞肺癌]]'''（NSCLC）：突变率约 25%-30%（其中G12C亚型最常见）。
* '''[[胆管癌]]'''：突变率约 20%-25%。

=== 伴随诊断 ===
在临床实践中，''KRAS'' 基因检测是结直肠癌和肺癌患者制定治疗方案前的标准程序：
* 在'''结直肠癌'''中，''KRAS'' 突变提示患者对[[EGFR抑制剂]]（如[[西妥昔单抗]]、[[帕尼单抗]]）耐药（无效）。
* 在'''非小细胞肺癌'''中，检测出''KRAS'' G12C突变提示患者可使用特定的G12C抑制剂。

== 靶向治疗 ==
=== 历史挑战（“不可成药”） ===
在长达40年的时间里，KRAS被认为是无法通过药物靶向的。原因在于KRAS蛋白表面非常平滑，缺乏传统小分子药物可以结合的深口袋；此外，其与GTP的亲和力极高（皮摩尔级别），使得药物难以竞争性置换GTP。

=== 突破性进展（G12C抑制剂） ===
2013年，Kevan Shokat团队发现了KRAS G12C突变体上的一个变构口袋（Switch-II pocket），为药物设计打开了大门。目前已有药物获批上市：

* '''[[索托拉西布]]'''（Sotorasib / AMG 510）：全球首个获批的KRAS G12C抑制剂，通过与突变的半胱氨酸残基形成共价键，将KRAS G12C锁定在GDP结合的失活状态。
* '''[[阿达格拉西布]]'''（Adagrasib / MRTX849）：第二个获批的G12C抑制剂，具有较好的入脑能力，对发生脑转移的患者有效。

=== 在研方向 ===
* '''泛KRAS抑制剂'''（Pan-KRAS inhibitors）：旨在抑制所有类型的KRAS突变。
* '''G12D抑制剂'''：针对胰腺癌中最常见的G12D突变（目前处于早期临床阶段）。
* '''癌症疫苗'''与'''TCR-T疗法'''：针对KRAS新抗原的免疫治疗。

== 参见 ==
* [[原癌基因]]
* [[RAS蛋白]]
* [[表皮生长因子受体]] (EGFR)
* [[靶向治疗]]

== 参考文献 ==
<div class="references-small">
<ref>中国临床肿瘤学会(CSCO)指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2024. 北京: 人民卫生出版社, 2024.</ref>
<ref>Prior IA, Lewis PD, Mattos C. A comprehensive survey of Ras mutations in cancer. Cancer Research, 2012, 72(10): 2457-2467.</ref>
<ref>Canon J, et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature, 2019, 575(7781): 217-223.</ref>
</div>

[[Category:基因]]
[[Category:肿瘤学]]
[[Category:信号转导]]

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                  <strong>1. [[索托拉西布]] (Sotorasib / Lumakras / AMG 510)</strong>
                  <br><span style="font-size: 0.9em; color: #475569;">厂商：安进 (Amgen)</span>
-                 <br>全球首个获批的 KRAS G12C 抑制剂。FDA 于 2021 年批准其用于既往接受过至少一种系统治疗的 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性 NSCLC。CodeBreaK 100 研究显示其 ORR 约为 37%。
+                 <br>全球首个获批的 KRAS G12C 抑制剂。FDA 于 2021 年批准其用于既往接受过至少一种系统治疗的 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性 NSCLC。
              </li>
              <li style="margin-bottom: 10px;">
                  <strong>2. [[阿达格拉西布]] (Adagrasib / Krazati / MRTX849)</strong>
                  <br><span style="font-size: 0.9em; color: #475569;">厂商：Mirati Therapeutics (被 BMS 收购)</span>
-                 <br>FDA 于 2022 年批准。相比 Sotorasib，其半衰期更长，具有更好的 CNS 穿透能力（KRYSTAL-1 研究）。常用于治疗脑转移患者。
+                 <br>FDA 于 2022 年批准。相比 Sotorasib，其半衰期更长，具有更好的 CNS 穿透能力（KRYSTAL-1 研究）。
              </li>
              <li style="margin-bottom: 10px;">
                  <strong>3. [[Glecirasib]] (JAB-21822 / 戈利昔替尼)</strong>
                  <br><span style="font-size: 0.9em; color: #475569;">厂商：加科思 (Jacobio)</span>
-                 <br>中国自主研发的 KRAS G12C 抑制剂，已获得 CDE 突破性疗法认定，正在申请上市，显示出良好的安全性。
+                 <br>中国自主研发的 KRAS G12C 抑制剂，已获得 CDE 突破性疗法认定，正在申请上市。
              </li>
               <li style="margin-bottom: 10px;">
                  <strong>4. [[Fulzerasib]] (IBI351 / 氟泽雷塞)</strong>
                  <br><span style="font-size: 0.9em; color: #475569;">厂商：信达生物 (Innovent) / 劲方医药</span>
-                 <br>2024年8月获NMPA批准上市，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌。是中国首个获批的KRAS G12C抑制剂。
+                 <br>2024年8月获NMPA批准上市，用于晚期非小细胞肺癌。是中国首个获批的 KRAS G12C 抑制剂。
              </li>
          </ul>
-         <h3 style="color: #9f1239; border-bottom: 2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 8px; margin-top: 25px;">重磅在研药物 (Investigational Agents)</h3>
+         <h3 style="color: #9f1239; border-bottom: 2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 8px; margin-top: 25px;">重磅在研明星 (Investigational Stars)</h3>
          <p style="font-size: 0.95em; color: #334155;">研发热点已转向攻克非 G12C 突变（特别是 G12D）和克服耐药性。</p>
          <ul style="padding-left: 20px; color: #334155;">
              <li style="margin-bottom: 10px;">
-                 <strong>1. [[RMC-6236]] (RAS(ON) Multi-Selective Inhibitor)</strong>
+                 <strong>2. [[RMC-6236]] (RAS(ON) Multi-Selective Inhibitor)</strong>
                  <br><span style="font-size: 0.9em; color: #475569;">厂商：Revolution Medicines</span>
                  <br><strong>机制：</strong> 革命性的“三复合物”抑制剂，能结合活性状态 (GTP-bound) 的 RAS，广谱抑制 KRAS G12D/V/R 等多种突变。
@@ 第173行： / 第179行： @@
              </li>
              <li style="margin-bottom: 10px;">
-                 <strong>2. [[MRTX1133]] (G12D Specific Inhibitor)</strong>
+                 <strong>3. [[MRTX1133]] (G12D Specific Inhibitor)</strong>
                  <br><span style="font-size: 0.9em; color: #475569;">厂商：Mirati (BMS)</span>
                  <br><strong>机制：</strong> 首个进入临床的高选择性、非共价、口服 KRAS G12D 抑制剂。利用极其强大的亲和力结合 Switch II 口袋。
-                 <br><strong>进展：</strong> 早期临床数据显示其对胰腺癌具有显著疗效，是攻克“癌症之王”的最大希望之一。（注：早期因口服生物利用度问题曾受阻，后经优化重新进入临床）。
+                 <br><strong>进展：</strong> 早期临床数据显示其对胰腺癌具有显著疗效，是攻克“癌症之王”的最大希望之一。
              </li>
               <li style="margin-bottom: 10px;">
@@ 第205行： / 第206行： @@
          <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
-             [3] <strong>Hong DS, Fakih MG, Strickler JH, et al. (2020).</strong> <em>KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2020;383(13):1207-1217.<br>
+             [3] <strong>Wang X, et al. (2022).</strong> <em>Identification of RMC-6236, a first-in-class, RAS-selective, tri-complex RAS(ON) inhibitor.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>. (AACR Abstract).<br>
-             <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床验证。CodeBreaK 100 研究的 I 期结果，首次在人体中证实靶向 KRAS 能为晚期肺癌患者带来显著的客观缓解率，为 FDA 批准奠定基础。</span>
+             <span style="color: #475569;">[学术点评]：Pan-RAS 革命。介绍了 RMC-6236 的三复合物机制，展示了其如何利用 Cyclophilin A 结合活性状态的 RAS，从而突破了传统抑制剂只能结合非活性 GDP 状态的局限。</span>
          </p>
@@ 第212行： / 第213行： @@
              [4] <strong>Hallin J, Engstrom LD, Hargis L, et al. (2022).</strong> <em>The KRASG12D inhibitor MRTX1133 targets KRASG12D on and off states in cancer cells.</em> <strong>[[Nature Medicine]]</strong>. 2022;28(10):2171-2182.<br>
              <span style="color: #475569;">[学术点评]：攻克 G12D。详细描述了首个强效、选择性、非共价 KRAS G12D 抑制剂 MRTX1133 的特性，为胰腺癌治疗带来了新的曙光。</span>
          </p>
      </div>
@@ 第239行： / 第235行： @@
              <tr>
                  <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">在研明星</td>
-                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[RMC-6236]] (Pan-RAS) • [[MRTX1133]] (G12D) • [[Glecirasib]]</td>
+                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[HRS-4642]]</strong> (II/III期) • [[RMC-6236]] • [[MRTX1133]]</td>
              </tr>
          </table>

@@ 第3行： / 第3行： @@
      <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
          <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
-             <strong>KRAS</strong>（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog），即 K-Ras 蛋白，是 RAS 超家族中最著名的成员，也是人类肿瘤中突变频率最高的<strong>[[癌基因]]</strong>。作为一种膜结合型 <strong>[[GTP酶]]</strong>，KRAS 扮演着细胞内信号转导“分子开关”的角色：在结合 <strong>[[GTP]]</strong>（三磷酸鸟苷）时处于激活状态，驱动下游 <strong>[[RAF-MEK-ERK]]</strong> 和 <strong>[[PI3K-AKT]]</strong> 通路促进细胞增殖；在结合 GDP 时则处于失活状态。长久以来，由于其表面平滑缺乏高亲和力的药物结合口袋，KRAS 曾被视为“<strong>[[不可成药]]</strong>” (Undruggable) 的靶点。然而，针对 <strong>[[KRAS G12C]]</strong> 突变的共价抑制剂（如<strong>[[索托拉西布]]</strong>）的问世，打破了这一魔咒，开启了靶向 RAS 通路的新纪元。
+             <strong>KRAS</strong>（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog），即 K-Ras 蛋白，是 RAS 超家族中最著名的成员，也是人类肿瘤中突变频率最高的<strong>[[癌基因]]</strong>。作为一种膜结合型 <strong>[[GTP酶]]</strong>，KRAS 扮演着细胞内信号转导“分子开关”的角色：在结合 <strong>[[GTP]]</strong>（三磷酸鸟苷）时处于激活状态，驱动下游 <strong>[[RAF-MEK-ERK]]</strong> 和 <strong>[[PI3K-AKT]]</strong> 通路促进细胞增殖；在结合 GDP 时则处于失活状态。长久以来，由于其表面平滑缺乏高亲和力的药物结合口袋，KRAS 曾被视为“<strong>[[不可成药]]</strong>” (Undruggable) 的靶点。然而，针对 <strong>[[KRAS G12C]]</strong> 突变的共价抑制剂（如<strong>[[索托拉西布]]</strong>）的问世，打破了这一魔咒。如今，针对更难攻克的 <strong>[[G12D]]</strong> 突变及广谱 <strong>[[Pan-KRAS]]</strong> 抑制剂的研发正成为全球抗癌药研发的最前沿。
          </p>
      </div>
@@ 第135行： / 第135行： @@
              <br>G12D 缺乏可用于共价结合的半胱氨酸，药物研发难度更大。目前 <strong>MRTX1133</strong> 等非共价抑制剂利用极强的亲和力占据 Switch-II 口袋。此外，能够同时抑制野生型和突变型的 <strong>[[Pan-KRAS抑制剂]]</strong> 以及 <strong>[[PROTAC]]</strong> 降解剂正成为新热点。</li>
      </ul>
      <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
@@ 第160行： / 第215行： @@
          <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
-             [5] <strong>Simanshu DK, Nissley DV, McCormick F. (2017).</strong> <em>RAS Proteins and Their Regulators in Human Disease.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. 2017;170(1):17-33.<br>
+             [5] <strong>Wang X, et al. (2022).</strong> <em>Identification of RMC-6236, a first-in-class, RAS-selective, tri-complex RAS(ON) inhibitor.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>. (AACR Abstract).<br>
-             <span style="color: #475569;">[学术点评]：权威综述。RAS 研究领军人物 McCormick 全面解析了 RAS 的结构生物学、循环机制以及突变如何破坏 GAP 介导的 GTP 水解，是理解 RAS 生物学的必读经典。</span>
+             <span style="color: #475569;">[学术点评]：Pan-RAS 革命。介绍了 RMC-6236 的三复合物机制，展示了其如何利用 Cyclophilin A 结合活性状态的 RAS，从而突破了传统抑制剂只能结合非活性 GDP 状态的局限。</span>
          </p>
      </div>
@@ 第180行： / 第235行： @@
              <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                  <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">上市药物</td>
-                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[索托拉西布]] (Sotorasib) • [[阿达格拉西布]] (Adagrasib)</td>
+                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[索托拉西布]] (Sotorasib) • [[阿达格拉西布]] (Adagrasib) • [[Fulzerasib]]</td>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">上下游</td>
+                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">在研明星</td>
-                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">上游: [[EGFR]]/[[SOS1]] • 下游: [[RAF-MEK-ERK]] / [[PI3K-AKT]]</td>
+                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[RMC-6236]] (Pan-RAS) • [[MRTX1133]] (G12D) • [[Glecirasib]]</td>
              </tr>
          </table>

@@ 第17行： / 第17行： @@
              <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                  <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
-                      [Image of KRAS G12C inhibitor binding mechanism]
                      [[文件:KRAS_G12C_Binding.png|100px|Switch-II 口袋结合]]
                  </div>
@@ 第112行： / 第112行： @@
      </div>
-     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f17
+     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：攻克“不可成药”堡垒</h2>

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-{{NoteTA
 {{Infobox gene
 | Name            = KRAS