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IDH1 突变 - 版本历史
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[IDH1 突变]]</strong>（<strong>[[IDH1 Mutation]]</strong>）是指 <strong>[[异柠檬酸脱氢酶 1]]</strong> 基因发生的致病性点突变，最常发生于 132 位 <strong>[[精氨酸]]</strong>（<strong>[[R132]]</strong>）。该突变使酶获得一种“新功能活性”（Neomorphic activity），将 <strong>[[α-酮戊二酸]]</strong>（<strong>[[α-KG]]</strong>）还原为 <strong>[[癌代谢物]]</strong> <strong>[[2-羟基戊二酸]]</strong>（<strong>[[2-HG]]</strong>）。<strong>[[2-HG]]</strong> 的蓄积会导致广泛的 <strong>[[DNA 甲基化]]</strong> 和 <strong>[[组蛋白甲基化]]</strong> 异常，进而诱发肿瘤发生。<strong>[[IDH1 突变]]</strong> 常见于 <strong>[[急性髓系白血病]]</strong>（<strong>[[AML]]</strong>）、<strong>[[肝内胆管癌]]</strong>（<strong>[[iCCA]]</strong>）及 <strong>[[胶质瘤]]</strong>，是当前 <strong>[[肿瘤代谢学]]</strong> 和精准治疗的核心靶点。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">IDH1 突变</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[IDH1 Mutation]] · 点击展开详情</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[Oncometabolite]] [[2-HG]] Production</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">[[R132]] 热点突变</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">受累基因</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[IDH1]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez ID</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">3417</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">HGNC ID</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">5382</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">O75874</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量 (Protein)</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">46.7 kDa</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">首选靶向药</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; color: #1e40af;">[[艾伏尼布]] ([[Ivosidenib]])</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：从代谢紊乱到表观遗传重塑</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
<strong>[[IDH1 突变]]</strong> 的核心病理生理过程是通过竞争性抑制破坏细胞内的 <strong>[[稳态]]</strong>：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>催化功能的转变：</strong> 野生型 IDH1 将 <strong>[[异柠檬酸]]</strong> 转化为 <strong>[[α-KG]]</strong>。突变体（如 <strong>[[R132H]]</strong>）则消耗 <strong>[[NADPH]]</strong>，执行以下反应：<br />
<div style="text-align: center; margin: 15px 0;">$$\alpha\text{-Ketoglutarate} + \text{NADPH} + H^+ \rightarrow (R)\text{-2-Hydroxyglutarate} + \text{NADP}^+$$</div><br />
</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>致病性 2-HG 蓄积：</strong> <strong>[[2-HG]]</strong> 结构上与 <strong>[[α-KG]]</strong> 极其相似，它会竞争性抑制依赖 <strong>[[α-KG]]</strong> 的 <strong>[[双加氧酶]]</strong>（Dioxygenases），包括：<br />
<ul style="margin-top: 8px;"><br />
<li><strong>[[TET 蛋白]] 家族：</strong> 导致 <strong>[[DNA 高甲基化]]</strong>，诱发基因沉默。</li><br />
<li><strong>[[Jumonji 结构域]] 组蛋白脱甲基酶：</strong> 导致 <strong>[[组蛋白]]</strong> 高甲基化，锁定染色质于封闭状态。</li><br />
</ul><br />
</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>细胞分化障碍：</strong> 在 <strong>[[AML]]</strong> 中，上述表观遗传改变阻断了 <strong>[[造血干细胞]]</strong> 向成熟骨髓细胞的分化，导致原始细胞大量堆积。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：IDH1 突变在不同瘤种中的特征</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病亚型</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变频率 (Approx.)</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床研究数据 (Evidence)</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">治疗药物</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[急性髓系白血病]] (AML)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">6% - 10%</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ORR 约 40%-50% (单药)；联合化疗可显著提升 CR。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[艾伏尼布]]</strong>, [[奥鲁替尼]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[肝内胆管癌]] (iCCA)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">10% - 20%</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ClarIDHy 研究: 显著延长 PFS，改善生存。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[艾伏尼布]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[低级别胶质瘤]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">70% - 80%</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">INDIGO 研究: <strong>[[沃尼替尼]]</strong> 显著延缓疾病进展。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[沃尼替尼]] (Vorasidenib)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：代谢抑制与分化诱导</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>艾伏尼布 (Ivosidenib)：</strong> 作为高选择性的口服 <strong>[[IDH1 抑制剂]]</strong>，它能有效降低体内 <strong>[[2-HG]]</strong> 水平，从而恢复正常的 <strong>[[表观遗传]]</strong> 调控。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>诱导分化效应：</strong> 在 <strong>[[AML]]</strong> 治疗中，IDH1 抑制剂不是通过杀伤细胞，而是通过诱导 <strong>[[白血病细胞]]</strong> 向成熟中性粒细胞分化。需警惕 <strong>[[分化综合征]]</strong>（Differentiation Syndrome）。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>伴随诊断：</strong> 临床需通过 <strong>[[二代测序]]</strong>（<strong>[[NGS]]</strong>）或 <strong>[[PCR]]</strong> 方法确认 <strong>[[R132]]</strong> 突变状态，以指导精准用药。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合方案：</strong> 对于初治 <strong>[[AML]]</strong> 患者，<strong>[[艾伏尼布]]</strong> 联合 <strong>[[阿扎胞苷]]</strong>（<strong>[[Azacitidine]]</strong>）已被证明比单用化疗显著延长总生存期（<strong>[[OS]]</strong>）。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3><br />
<div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[2-HG]]</strong> (2-Hydroxyglutarate)：导致表观遗传紊乱的核心 <strong>[[癌代谢物]]</strong>。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[α-KG]]</strong>：关键代谢中间体，是多种 <strong>[[DNA 脱甲基酶]]</strong> 的必需辅助因子。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[艾伏尼布]]</strong>：全球首个获批用于治疗 IDH1 突变 AML 及胆管癌的靶向药。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[TET2]]</strong>：<strong>[[IDH1 突变]]</strong> 的下游靶标，其功能受损会导致造血祖细胞扩增。</div><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>DiNardo CD, et al. (2018).</strong> <em>Durable Remissions with Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong> (<strong>[[NEJM]]</strong>).<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：该项里程碑式研究确立了 <strong>[[IDH1 抑制剂]]</strong> 在难治性白血病中的单药挽救地位。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Abou-Alfa GK, et al. (2020).</strong> <em>Ivosidenib in IDH1-mutated advanced cholangiocarcinoma (ClarIDHy).</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：[Academic Review] 级文献。证明了针对 <strong>[[肿瘤代谢]]</strong> 靶点在胆管癌精准治疗中的卓越有效性。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
IDH1 突变 · 知识图谱导航<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">分子生物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[R132]] • [[2-HG]] • [[α-KG]] • [[NADPH]] • [[DNA 高甲基化]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心临床</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[AML]] • [[肝内胆管癌]] (iCCA) • [[胶质瘤]] • [[软骨肉瘤]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">代表药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[艾伏尼布]] • [[沃尼替尼]] • [[奥鲁替尼]] • [[恩西地平]] (IDH2)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.139.59