G12D - 版本历史

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! colspan="2" style="background-color:#d3d3d3; text-align:center; font-size:120%;" | KRAS G12D 突变
|-
| colspan="2" style="text-align:center;" | [[File:KRAS_G12D_structure_placeholder.svg|220px|frameless]]<br /><small>（突变蛋白结构示意）</small>
|-
! style="text-align:left;" | 突变类型
| 错义突变 (Missense Mutation)
|-
! style="text-align:left;" | 基因位置
| ''KRAS'' 基因，外显子 2，密码子 12
|-
! style="text-align:left;" | 氨基酸改变
| 甘氨酸 (Gly) → 天冬氨酸 (Asp)
|-
! style="text-align:left;" | 主要相关肿瘤
| [[胰腺导管腺癌]] (PDAC)<br>[[结直肠癌]] (CRC)<br>[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)
|-
! style="text-align:left;" | 药物研发状态
| 临床试验阶段 (I/II期)<br>(尚无FDA批准的小分子抑制剂)
|-
! style="text-align:left;" | 代表性在研药物
| MRTX1133 (Mirati/BMS)<br>RMC-9805 (Revolution)<br>Afami-cel (TCR-T疗法)
|}

'''KRAS G12D''' 是人类癌症中最常见的 ''[[KRAS]]'' 基因致癌突变之一。

它是指 ''KRAS'' 蛋白第 12 位的[[甘氨酸]]（Glycine, G）被[[天冬氨酸]]（Aspartic Acid, D）取代。这种突变导致 KRAS 蛋白被锁定在“开启”（GTP结合）状态，持续激活下游信号通路（如 RAF-MEK-ERK），从而驱动肿瘤细胞的无限增殖。

与近年来已被攻克（有上市药物）的 **KRAS G12C** 突变不同，G12D 曾长期被认为是“不可成药” (Undruggable) 的靶点，也是目前全球抗癌药研发竞争最激烈的“圣杯”领域。

== 流行病学 ==
KRAS G12D 在所有 KRAS 突变中占比最高（约 30%），其分布具有显著的组织特异性：
* **[[胰腺癌]]**：G12D 是绝对的主导突变，约占所有胰腺导管腺癌 (PDAC) 病例的 **40% - 50%**。
* **[[结直肠癌]]**：约占 12% - 15%。
* **[[非小细胞肺癌]]**：约占 4% - 5%（在肺癌中 G12C 更常见）。

== 药物研发挑战 ==
为何 G12D 比 G12C 更难攻克？
* **化学结构的差异**：
** **G12C**（甘氨酸变半胱氨酸）：半胱氨酸具有高反应性的巯基，允许药物与其形成**共价键**，从而“锁死”蛋白。
** **G12D**（甘氨酸变天冬氨酸）：天冬氨酸的侧链较短且极性强，缺乏适合形成共价键的基团，且空间位阻大，导致传统的小分子抑制剂难以结合。

== 最新治疗进展 ==
尽管挑战巨大，针对 G12D 的疗法在近期取得了突破性进展：

=== 1. 非共价小分子抑制剂 ===
* **MRTX1133**：由 Mirati（现属[[百时美施贵宝]]）研发。这是一种强效、选择性、**非共价**的 KRAS G12D 抑制剂。它通过模拟转换态来高亲和力地结合 G12D 蛋白。临床前数据显示其能显著抑制胰腺癌模型的肿瘤生长<ref name="Wang2022">Wang X, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor. ''J Med Chem''. 2022.</ref>。

=== 2. 细胞疗法 (TCR-T) ===
鉴于 G12D 蛋白位于细胞内，抗体难以接触，利用 T 细胞受体 (TCR) 识别细胞表面呈递的突变多肽成为一种新策略。
* **Afamitresgene autoleucel (Afami-cel)**：一种靶向 KRAS G12D 的 [[TCR-T]] 细胞疗法。早期临床数据显示，在多线治疗失败的转移性胰腺癌和结直肠癌患者中，部分患者实现了肿瘤显著缩小<ref name="Leidner2022">Leidner R, et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. ''N Engl J Med''. 2022.</ref>。

=== 3. 泛-KRAS 抑制剂 (Pan-KRAS) ===
新一代抑制剂（如 RMC-6236）旨在抑制所有形式的活性 KRAS（包括 G12D、G12V 等），这类药物可能解决单一突变抑制剂的耐药问题。

== 参见 ==
* [[KRAS]]
* [[胰腺癌]]
* [[索托拉西布]] (针对 G12C 的药物)
* [[靶向治疗]]

== 参考文献 ==
<div class="references-small">
<references>
<ref name="Wang2022">Wang X, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor. ''J Med Chem''. 2022;65(4):3123-3133.</ref>
<ref name="Leidner2022">Leidner R, et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. ''N Engl J Med''. 2022;386:2112-2119.</ref>
</references>
</div>

[[Category:体细胞突变]]
[[Category:肿瘤遗传学]]
[[Category:胰腺癌]]

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 |-
 ! style="text-align:left;" | 药物研发状态
-| 临床试验阶段 (I/II期)<br>(尚无FDA批准的小分子抑制剂)
+| '''临床 III 期''' (中国药企领跑)<br>(尚无获批上市药物)
 |-
 ! style="text-align:left;" | 代表性在研药物
-| MRTX1133 (Mirati/BMS)<br>'''HRS-4642 (恒瑞医药)'''<br>JAB-23400 (加科思)<br>Afami-cel (TCR-T疗法)
+| '''HRS-4642 (恒瑞医药)'''<br>'''GFH375 (劲方医药)'''<br>MRTX1133 (BMS/Mirati)
 |}
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 它是指 ''KRAS'' 蛋白第 12 位的[[甘氨酸]]（Glycine, G）被[[天冬氨酸]]（Aspartic Acid, D）取代。这种突变导致 KRAS 蛋白被锁定在“开启”（GTP结合）状态，持续激活下游信号通路（如 RAF-MEK-ERK），从而驱动肿瘤细胞的无限增殖。
-与近年来已被攻克（有上市药物，如[[索托拉西布]]）的 **KRAS G12C** 突变不同，G12D 曾长期被认为是“不可成药” (Undruggable) 的靶点。但近年来，包括美国的Mirati以及中国的**恒瑞医药**在内的企业已在该领域取得重大突破。
+与近年来已被攻克（已有上市药物，如[[索托拉西布]]）的 **KRAS G12C** 突变不同，G12D 曾长期被认为是“不可成药” (Undruggable) 的靶点。根据《中国药科大学学报》的综述，其开发难度在于天冬氨酸侧链缺乏易于共价结合的基团，且空间位阻较大，必须开发高亲和力的非共价抑制剂<ref name="ChinaPharm2024" />。
 == 流行病学 ==
 KRAS G12D 在所有 KRAS 突变中占比最高（约 30%），其分布具有显著的组织特异性：
 * **[[胰腺癌]]**：G12D 是绝对的主导突变，约占所有胰腺导管腺癌 (PDAC) 病例的 **40% - 50%**。
-* **[[结直肠癌]]**：约占 12% - 15%，且通常与较差的预后相关。
+* **[[结直肠癌]]**：约占 12% - 15%，且通常与较差的预后相关<ref name="ChinaOncol2024" />。
 * **[[非小细胞肺癌]]**：约占 4% - 5%。
 == 中国药企研发进展 ==
-中国制药企业在 KRAS G12D 领域紧跟全球第一梯队，部分管线已进入临床阶段，展现了“中国创新” (First-in-class / Best-in-class) 的潜力。
+中国制药企业在 KRAS G12D 领域已处于全球第一梯队，**[[恒瑞医药]]**和**[[劲方医药]]**的管线均已进入关键的 III 期临床阶段。
-* **[[恒瑞医药]] (HRS-4642)**：
+=== 1. 恒瑞医药 (HRS-4642) ===
-** **地位**：中国首个、全球前三获批临床的 KRAS G12D 高选择性小分子抑制剂。
+* **地位**：国内首个进入临床及 III 期临床的 G12D 抑制剂。
-** **机制**：通过非共价结合方式，高亲和力地阻断 G12D 突变蛋白与效应蛋白的相互作用。
+* **机制**：高选择性、非共价的小分子抑制剂。
-** **临床数据**：在 2023 ESMO 大会上披露的 I 期数据显示，HRS-4642 在经多线治疗失败的晚期实体瘤患者（包括胰腺癌、肺癌、结直肠癌）中展现了良好的安全性及初步的抗肿瘤活性<ref name="HRS4642_ESMO">Li J, et al. Phase I study of HRS-4642, a KRAS G12D inhibitor, in patients with advanced solid tumors. ''ESMO Congress''. 2023.</ref>。
+* **最新数据**：在 **2025 ESMO** 大会上，恒瑞医药公布了 HRS-4642 联合化疗（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）一线治疗胰腺癌的 Ib/II 期数据，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性<ref name="Hengrui_ESMO2025" />。目前该药的 III 期临床研究（针对胰腺癌）已启动。
-* **[[加科思]] (JAB-23400)**：
+=== 2. 劲方医药 (GFH375/VS-7375) ===
-** **特点**：口服生物利用度高的小分子抑制剂。
+* **地位**：全球第二款进入 III 期临床的 G12D 抑制剂。
-** **现状**：已获得 FDA 和 NMPA 的临床试验批准，正在开展针对胰腺癌等实体瘤的临床研究。
+* **合作**：海外权益已授权给 Verastem Oncology。
-* **其他企业**：
+== 全球其他进展 ==
-** **[[益方生物]]** (D-1553 针对G12C，G12D管线在研)
+* **MRTX1133**：由 Mirati（现属[[百时美施贵宝]]）研发，是著名的非共价 G12D 抑制剂，目前处于临床 I/II 期阶段<ref name="Wang2022" />。
-** **[[亚盛医药]]** 等也在积极布局泛-KRAS或特定突变管线。
+* **TCR-T 疗法**：利用工程化 T 细胞识别 G12D 突变，在个案报道中显示了疗效<ref name="Leidner2022" />。
 == 参见 ==
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 <div class="references-small">
 <references>
 <ref name="Wang2022">Wang X, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor. ''J Med Chem''. 2022;65(4):3123-3133.</ref>
 <ref name="Leidner2022">Leidner R, et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. ''N Engl J Med''. 2022;386:2112-2119.</ref>
 </references>
 </div>

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 |-
 ! style="text-align:left;" | 代表性在研药物
-| MRTX1133 (Mirati/BMS)<br>RMC-9805 (Revolution)<br>Afami-cel (TCR-T疗法)
+| MRTX1133 (Mirati/BMS)<br>'''HRS-4642 (恒瑞医药)'''<br>JAB-23400 (加科思)<br>Afami-cel (TCR-T疗法)
 |}
-'''KRAS G12D''' 是人类癌症中最常见的 ''[[KRAS]]'' 基因致癌突变之一，也是目前抗肿瘤药物研发领域竞争最激烈的“圣杯”。
+'''KRAS G12D''' 是人类癌症中最常见的 ''[[KRAS]]'' 基因致癌突变之一，也是目前全球抗肿瘤药物研发领域竞争最激烈的“圣杯”。
 它是指 ''KRAS'' 蛋白第 12 位的[[甘氨酸]]（Glycine, G）被[[天冬氨酸]]（Aspartic Acid, D）取代。这种突变导致 KRAS 蛋白被锁定在“开启”（GTP结合）状态，持续激活下游信号通路（如 RAF-MEK-ERK），从而驱动肿瘤细胞的无限增殖。
-与近年来已被攻克（有上市药物，如[[索托拉西布]]）的 **KRAS G12C** 突变不同，G12D 曾长期被认为是“不可成药” (Undruggable) 的靶点<ref name="Wang2022" />。根据中国最新的肿瘤学综述，针对 G12D 的药物开发难度在于其缺乏易于共价结合的半胱氨酸残基，且天冬氨酸的侧链空间位阻较大<ref name="ChinaPharm2024" />。
+与近年来已被攻克（有上市药物，如[[索托拉西布]]）的 **KRAS G12C** 突变不同，G12D 曾长期被认为是“不可成药” (Undruggable) 的靶点。但近年来，包括美国的Mirati以及中国的**恒瑞医药**在内的企业已在该领域取得重大突破。
 == 流行病学 ==
 KRAS G12D 在所有 KRAS 突变中占比最高（约 30%），其分布具有显著的组织特异性：
 * **[[胰腺癌]]**：G12D 是绝对的主导突变，约占所有胰腺导管腺癌 (PDAC) 病例的 **40% - 50%**。
-* **[[结直肠癌]]**：约占 12% - 15%，且通常与较差的预后相关<ref name="ChinaOncol2024" />。
+* **[[结直肠癌]]**：约占 12% - 15%，且通常与较差的预后相关。
-* **[[非小细胞肺癌]]**：约占 4% - 5%（在肺癌中 G12C 更常见）。
+* **[[非小细胞肺癌]]**：约占 4% - 5%。
 == 药物研发挑战 ==
 为何 G12D 比 G12C 更难攻克？
-* **化学结构的差异**：
+* **G12C**（甘氨酸变半胱氨酸）：半胱氨酸具有高反应性的巯基，允许药物形成**共价键**锁死蛋白。
-** **G12C**（甘氨酸变半胱氨酸）：半胱氨酸具有高反应性的巯基，允许药物与其形成**共价键**，从而“锁死”蛋白。
+* **G12D**（甘氨酸变天冬氨酸）：天冬氨酸缺乏适合形成共价键的基团，且侧链空间位阻大，这要求药物必须具备极高的亲和力才能通过**非共价**方式结合。
-== 最新治疗进展 ==
+== 全球前沿进展 ==
-尽管挑战巨大，针对 G12D 的疗法在近期取得了突破性进展：
+=== 1. 美国：MRTX1133 ===
-=== 1. 非共价小分子抑制剂 ===
+=== 2. 细胞疗法 (TCR-T) ===
-* **MRTX1133**：由 Mirati（现属[[百时美施贵宝]]）研发。这是一种强效、选择性、**非共价**的 KRAS G12D 抑制剂。它通过模拟转换态来高亲和力地结合 G12D 蛋白。临床前数据显示其能显著抑制胰腺癌模型的肿瘤生长<ref name="Wang2022" />。
+* **Afami-cel**：利用 T 细胞受体识别 G12D 突变肽段，在部分晚期胰腺癌患者中实现了肿瘤消退<ref name="Leidner2022" />。
-* **HRS-4642**：中国药企（恒瑞医药）自主研发的 KRAS G12D 抑制剂，目前正在进行临床试验，初步数据显示了良好的安全性与耐受性。
-=== 2. 细胞疗法 (TCR-T) ===
+* **[[加科思]] (JAB-23400)**：
-鉴于 G12D 蛋白位于细胞内，抗体难以接触，利用 T 细胞受体 (TCR) 识别细胞表面呈递的突变多肽成为一种新策略。
+** **特点**：口服生物利用度高的小分子抑制剂。
-* **Afamitresgene autoleucel (Afami-cel)**：一种靶向 KRAS G12D 的 [[TCR-T]] 细胞疗法。早期临床数据显示，在多线治疗失败的转移性胰腺癌和结直肠癌患者中，部分患者实现了肿瘤显著缩小<ref name="Leidner2022" />。
+** **现状**：已获得 FDA 和 NMPA 的临床试验批准，正在开展针对胰腺癌等实体瘤的临床研究。
-=== 3. 泛-KRAS 抑制剂 (Pan-KRAS) ===
+* **其他企业**：
-新一代抑制剂（如 RMC-6236）旨在抑制所有形式的活性 KRAS（包括 G12D、G12V 等），这类药物可能解决单一突变抑制剂的耐药问题。
+** **[[益方生物]]** (D-1553 针对G12C，G12D管线在研)
 == 参见 ==
 * [[KRAS]]
 * [[胰腺癌]]
-* [[索托拉西布]]
+* [[恒瑞医药]]
 * [[靶向治疗]]
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 <ref name="Wang2022">Wang X, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor. ''J Med Chem''. 2022;65(4):3123-3133.</ref>
 <ref name="Leidner2022">Leidner R, et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. ''N Engl J Med''. 2022;386:2112-2119.</ref>
-<ref name="ChinaPharm2024">王佳辉, 等. 靶向KRAS蛋白抑制剂的研究进展. ''中国药科大学学报''. 2024;55(1):1-10.</ref>
+<ref name="HRS4642_ESMO">Li J, et al. Phase I study of HRS-4642, a KRAS G12D inhibitor, in patients with advanced solid tumors. ''Annals of Oncology''. 2023;34(Supp_2):S466.</ref>
 </references>
 </div>
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 [[Category:体细胞突变]]
 [[Category:肿瘤遗传学]]
-[[Category:胰腺癌]]
+[[Category:恒瑞医药]]