G蛋白偶联受体 - 版本历史

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border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden; float: right; margin-left: 20px; margin-bottom: 20px;"><br /> <br /> <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br /> <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1px;">GPCR Superfamily</div><br /> <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">7-Transmembrane Receptors (点击展开)</div><br /> </div><br /> <br /> <div class="mw-collapsible-content"><br /> <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br /> <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br /> <div style="width: 100px; height: 100px; background: #f1f5f9; border-radius: 4px; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.7em; padding: 10px; flex-direction: column; line-height: 1.4;"><br /> <span style="font-weight: bold; color: #1e40af;">7TM</span><br /> <span>Structure</span><br /> </div><br /> </div><br /> <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 10px; font-weight: 600;">真核生物最大的受体蛋白家族</div><br /> </div><br /> <br /> <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;"><br /> <tr><br /> <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">结构基石</th><br /> <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">7 个跨膜 <strong>[[α螺旋]]</strong></td><br /> </tr><br /> <tr><br /> <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">家族规模</th><br /> <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">人类约含有 ~800 种</td><br /> </tr><br /> <tr><br /> <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键偶联蛋白</th><br /> <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">异三聚体 <strong>[[G蛋白]]</strong> (α, β, γ)</td><br /> </tr><br /> <tr><br /> <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">经典下游效应器</th><br /> <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[腺苷酸环化酶|AC]], [[磷脂酶C|PLC]]</td><br /> </tr><br /> <tr><br /> <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心第二信使</th><br /> <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">[[cAMP]], [[钙离子|Ca2+]], [[肌醇三磷酸|IP3]], DAG</td><br /> </tr><br /> <tr><br /> <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">药学统治地位</th><br /> <td style="padding: 8px 12px; color: #166534;">占获批药物靶点的 ~34%</td><br /> </tr><br /> </table><br /> </div><br /> </div><br /> <br /> <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：跨越双分子层的“七次穿梭”</h2><br /> <br /> <div style="margin: 20px 0; text-align: center;"><br /> <br /> </div><br /> <br /> <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br /> GPCR 的结构由一条多肽链组成，它像缝纫线一样在 <strong>[[磷脂双分子层]]</strong> 中来回穿梭了七次，形成了经典的 <strong>7TM 结构</strong>。这种结构使其具备了将外界微小物理/化学变化转换为巨大胞内生物学风暴的能力：<br /> </p><br /> <br /> <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br /> <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>信号捕获与变构：</strong> 当 <strong>[[配体]]</strong>（如 <strong>[[肾上腺素]]</strong>）结合到位于受体胞外侧或跨膜螺旋束内部的 <strong>[[正构口袋]]</strong> 时，受体的三维结构发生剧烈扭转（特别是第 6 跨膜螺旋向外扩张）。这种 <strong>[[构象异构|构象变化]]</strong> 被直接传递到受体的胞内侧。</li><br /> <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>鸟苷酸交换（激活 G 蛋白）：</strong> 处于激活构象的 GPCR 会发挥 <strong>[[鸟苷酸交换因子]]</strong>（GEF）的作用。它与吸附在膜内侧的异三聚体 G 蛋白结合，迫使 Gα 亚基丢掉紧抱的 <strong>[[GDP|二磷酸鸟苷 (GDP)]]</strong>，换上富含能量的 <strong>[[GTP|三磷酸鸟苷 (GTP)]]</strong>。</li><br /> <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>解离与级联放大：</strong> 结合了 GTP 的 Gα 亚基立即与 Gβγ 二聚体分离。两者像松开的猎犬，分别在胞内寻找各自的效应靶标（如激活 <strong>[[腺苷酸环化酶]]</strong> 以产生海量的 <strong>[[cAMP]]</strong>，或激活 <strong>[[离子通道]]</strong>），从而实现信号的指数级放大。</li><br /> <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>信号淬灭：</strong> 信号不能无休止进行。Gα 亚基本身具有固有的 <strong>[[GTP酶|GTP 酶 (GTPase)]]</strong> 活性，会自动将 GTP 水解回 GDP，从而重新与 Gβγ 结合并休眠。同时，受体本身会被 <strong>[[G蛋白偶联受体激酶|GRK]]</strong> 磷酸化，并招募 <strong>[[β-抑制蛋白|β-arrestin]]</strong>，阻断其与 G 蛋白的继续偶联（受体脱敏）。</li><br /> </ul><br /> <br /> <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #9f1239 6px solid; font-weight: bold;">超家族分类与重磅临床应用</h2><br /> <br /> <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;"><br /> <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.88em; text-align: center;"><br /> <tr style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af;"><br /> <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 20%;">GRAFS 分类</th><br /> <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 35%;">受体特征与典型代表</th><br /> <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 45%;">临床经典靶向药物</th><br /> </tr><br /> <tr><br /> <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>A 类</strong><br>(视紫红质样)</td><br /> <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left;">占据人体 GPCR 的 80% 以上。包含 <strong>[[肾上腺素能受体]]</strong>、<strong>[[多巴胺受体]]</strong>、<strong>[[阿片受体]]</strong>、<strong>[[组胺受体]]</strong> 等。</td><br /> <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #f0fdf4;"><strong>[[美托洛尔]]</strong>（β受体阻滞剂降压）、<br><strong>[[氯雷他定]]</strong>（H1受体拮抗剂抗过敏）、<br><strong>[[吗啡]]</strong>（μ-阿片受体激动剂镇痛）。</td><br /> </tr><br /> <tr><br /> <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>B 类</strong><br>(分泌素受体样)</td><br /> <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left;">主要结合大分子肽类激素，具有庞大的胞外 N 端结构域。如 <strong>[[GLP-1 受体]]</strong>、<strong>[[降钙素]]</strong>受体。</td><br /> <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #eff6ff;"><strong>[[司美格鲁肽]]</strong>（GLP-1R 激动剂，彻底改变了 <strong>[[2型糖尿病]]</strong> 与 <strong>[[肥胖症]]</strong> 的治疗格局）。</td><br /> </tr><br /> <tr><br /> <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>C 类</strong><br>(代谢型谷氨酸样)</td><br /> <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left;">以强制二聚体形式存在，拥有极大的“捕蝇草”样胞外配体结合区。如 <strong>[[钙敏感受体|CaSR]]</strong>、GABA受体。</td><br /> <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #f8fafc;"><strong>[[西那卡塞]]</strong>（靶向钙敏感受体的变构剂，用于治疗 <strong>[[甲状旁腺功能亢进]]</strong>）。</td><br /> </tr><br /> </table><br /> </div><br /> <br /> <h2 style="background: #f0fdf4; color: #166534; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #166534 6px solid; font-weight: bold;">现代药物设计的双轨突破：变构与偏向性</h2><br /> <br /> <div style="margin: 20px 0; text-align: center;"><br /> <br /> </div><br /> <br /> <div style="background-color: #f0fdf4; border-left: 5px solid #22c55e; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br /> <h3 style="margin-top: 0; color: #14532d; font-size: 1.1em;">逃离传统正构口袋的红海</h3><br /> <ul style="margin-bottom: 0; color: #334155; font-size: 0.95em;"><br /> <li><strong>[[变构调节剂|变构调节 (Allosteric Modulation)]]：</strong> 传统的药物（如正构 <strong>[[激动剂]]</strong>/<strong>[[拮抗剂]]</strong>）直接竞争内源性配体的位置，易引发靶点过度饱和及脱靶副作用。现代药学开发了结合在非活性中心（<strong>[[变构口袋]]</strong>）的 NAMs（负向变构调节剂）或 PAMs（正向变构调节剂）。它们像“音量旋钮”一样，只在内源性激素存在时微调受体敏感度，极大地提高了空间 <strong>[[靶向选择性|选择性]]</strong> 并保留了生理节律。</li><br /> <li style="margin-top: 10px;"><strong>[[偏向性信号传导|偏向性激动剂 (Biased Agonism)]]：</strong> 长期以来，刺激受体往往会同时激活 G 蛋白通路和 β-arrestin 通路，导致“疗效”与“毒副作用”如影随形（如阿片类药物镇痛的同时导致致命的 <strong>[[呼吸抑制]]</strong>）。偏向性配体能诱导受体产生特定的不对称构象，<strong>只启动 G 蛋白信号（镇痛），而不触发导致副作用的 β-arrestin 信号</strong>。这是目前解决中枢神经系统药物毒性的最前沿策略。</li><br /> </ul><br /> </div><br /> <br /> <h2 style="background: #f8fafc; color: #334155; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #64748b 6px solid; font-weight: bold;">核心相关概念</h2><br /> <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; font-size: 0.95em;"><br /> <li><strong>[[异三聚体 G 蛋白]] (Heterotrimeric G protein)：</strong> 包含 Gα, Gβ, Gγ 三个不同亚基的分子开关复合体。根据 Gα 亚基种类的不同（如 Gs 激活 AC，Gi 抑制 AC，Gq 激活 PLC），决定了受体向下游传递何种性质的信号。</li><br /> <li><strong>[[第二信使]] (Second Messengers)：</strong> 受体激活后在细胞内迅速生成的非蛋白类微小分子（如 <strong>[[cAMP]]</strong>, <strong>[[肌醇三磷酸|IP3]]</strong>, <strong>[[钙离子|Ca2+]]</strong>）。它们能在胞质内快速扩散，将“信号指令”成千上万倍地传递给底物激酶。</li><br /> <li><strong>[[受体脱敏]] (Receptor Desensitization)：</strong> 细胞为了防止被持续刺激“烧毁”，通过 <strong>[[受体内吞]]</strong> 或磷酸化等方式，让受体暂时失去对配体响应能力的自我保护机制，也是许多药物产生耐药性（如药效衰退）的生理学基础。</li><br /> </ul><br /> <br /> <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br /> <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span><br /> <br /> <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br /> [1] <strong>Pierce KL, Premont RT, Lefkowitz RJ. (2002).</strong> <em>Seven-transmembrane receptors.</em> <strong>[[Nature Reviews Molecular Cell Biology]]</strong>.<br><br /> <span style="color: #475569;">[理论基石]：诺贝尔奖得主罗伯特·莱夫科维茨（Robert Lefkowitz）的重磅综述。全面确立了 GPCR 家族的生物学地位、信号传导范式（G蛋白偶联及脱敏机制），为后续半个世纪的药物发现指明了方向。</span><br /> </p><br /> <br /> <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br /> [2] <strong>Rasmussen SG, et al. (2007).</strong> <em>Crystal structure of the human beta2 adrenergic G-protein-coupled receptor.</em> <strong>[[Nature]]</strong>.<br><br /> <span style="color: #475569;">[结构解析]：诺贝尔奖得主布莱恩·科比尔卡（Brian Kobilka）的里程碑突破。人类历史上首次获得了高分辨率的人类 GPCR（β2 肾上腺素受体）三维晶体结构，彻底引爆了基于结构的靶向药物理性设计。</span><br /> </p><br /> <br /> <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br /> [3] <strong>Academic Review. Hauser AS, et al. (2017).</strong> <em>Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications.</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>.<br><br /> <span style="color: #475569;">[前沿综述]：系统盘点了全球针对 GPCR 的药物研发管线，以庞大的数据证明了其在心血管、神经、代谢疾病中无可撼动的统治地位，并展望了变构调节剂和偏向性信号在克服毒副作用上的广阔前景。</span><br /> </p><br /> </div><br /> <br /> <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br /> <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br /> [[G蛋白偶联受体]] · 知识图谱<br /> </div><br /> <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br /> <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br /> <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[受体结构|拓扑学结构]]</td><br /> <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[七次跨膜受体|七次跨膜 (7TM)]]</strong> • [[正构口袋|胞外配体结合区]] • [[G蛋白|胞内G蛋白偶联区]]</td><br /> </tr><br /> <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br /> <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[信号传导|信号级联]]</td><br /> <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[GTP|GDP/GTP 交换]] • [[腺苷酸环化酶|AC/cAMP 通路]] • [[受体脱敏|β-arrestin 脱敏]]</td><br /> </tr><br /> <tr><br /> <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[药物发现|靶向干预]]</td><br /> <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[激动剂|正构激动]]/[[拮抗剂|拮抗]] • [[变构调节剂|变构调节 (NAM/PAM)]] • [[偏向性信号传导|偏向性配体]]</td><br /> </tr><br /> </table><br /> </div><br /> <br /> </div></div>

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