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FGFR - 版本历史
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>FGFR</strong>（Fibroblast Growth Factor Receptor）家族属于受体酪氨酸激酶（<strong>[[RTK]]</strong>）超家族，主要包含 4 个高度保守的成员（<strong>FGFR1-4</strong>）。它们由胞外的免疫球蛋白样结构域（Ig-like）、跨膜区和胞内的酪氨酸激酶结构域组成。FGFRs 通过结合胞外的成纤维细胞生长因子（<strong>[[FGF]]</strong>）发生二聚化和自磷酸化，进而激活 RAS-MAPK、PI3K-AKT、PLCγ 和 STAT 等经典信号通路。FGFR 信号在胚胎发育（尤其是<strong>骨骼发育</strong>）和组织修复中至关重要。其功能异常呈现出极端的两面性：胚系突变导致严重的骨骼发育障碍（如<strong>[[软骨发育不全]]</strong>），而体细胞变异（基因扩增、融合或突变）则是多种恶性肿瘤（如尿路上皮癌、胆管癌）的驱动事件。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">FGFR Family</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">RTK Superfamily (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
[[Image:FGFR_structure_dimerization_signaling.png|100px|FGFR 二聚化与信号转导]]<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">Ig样结构域 / 酪氨酸激酶</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心成员</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">配体</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">FGF1-23 (除 FGF11-14)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">共受体</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[Klotho]]</strong> (α/β), 硫酸乙酰肝素</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">氨基酸数</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>822 aa</strong> (FGFR1 isoform 1)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">PDB 结构</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1FGK, 3KY2</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">胚系疾病</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[软骨发育不全]], Apert综合征</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">靶向药物</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">[[厄达替尼]], [[佩米替尼]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">结构与调控：Klotho 的决定权</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
FGFR 的信号特异性不仅取决于配体，还严格依赖于组织特异性的“共受体”和“剪接变体”。<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Ig-III 剪接 (IIIb vs IIIc)：</strong><br />
<br>FGFR1-3 的 Ig-like 结构域 III 存在两种选择性剪接形式：<strong>IIIb</strong> 主要在上皮细胞表达，<strong>IIIc</strong> 主要在“间充质”细胞表达。这决定了配体结合的特异性，形成了维持上皮-间质稳态的旁分泌环路。例如，上皮细胞的 FGFR2b 仅结合间质分泌的 FGF7/10。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Klotho 共受体：</strong><br />
<br>这是内分泌 FGF（如 [[FGF23]], FGF19）发挥作用的关键。典型的旁分泌 FGF 依赖<strong>[[硫酸乙酰肝素]]</strong> (HS) 辅助结合；而内分泌 FGF 与 HS 亲和力弱，必须依赖 <strong>[[Klotho]]</strong> 蛋白作为共受体才能稳定结合 FGFR。这一机制解释了为什么 FGF23 仅在表达 α-Klotho 的肾脏中发挥调节磷代谢的作用。</li><br />
</ul><br />
[[Image:FGFR_splice_variants_IIIb_IIIc.png|100px|FGFR 选择性剪接与配体特异性]]<br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床双面：骨骼畸形与癌症驱动</h2><br />
<div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">FGFR3：抑骨与促癌的悖论</h3><br />
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
FGFR3 在软骨细胞中通过 STAT1 通路<strong>抑制增殖</strong>，促进分化。<br />
<br><strong>软骨发育不全 (Achondroplasia)：</strong> 胚系激活突变 (G380R) 导致 FGFR3 信号过强，过度抑制了软骨生长板的增殖，导致侏儒症。<br />
<br><strong>尿路上皮癌：</strong> 相同的激活突变 (S249C) 在膀胱上皮中却表现为<strong>促进增殖</strong>和抗凋亡，驱动肿瘤发生。这种组织特异性的相反效应是 FGFR 生物学的迷人之处。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">受体类型</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">主要变异形式</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">相关癌症/疾病</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[FGFR1]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">基因扩增 (Amp)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[肺鳞癌]]、HR+ [[乳腺癌]]。8p11 骨髓增殖性综合征 (ZNF198-FGFR1 融合)。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[FGFR2]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">基因融合 (Fusion)<br>点突变</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[肝内胆管癌]]</strong> (FGFR2-BICC1 融合，佩米替尼适应症)。<br>Apert / Crouzon 综合征 (颅缝早闭)。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[FGFR3]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">点突变 / 融合</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[尿路上皮癌]]</strong> (S249C, FGFR3-TACC3 融合，厄达替尼适应症)。<br>软骨发育不全 (G380R)。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[FGFR4]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">过表达 (FGF19-FGFR4轴)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[肝细胞癌]]</strong> (HCC)。FGF19 在 HCC 中常扩增，激活 FGFR4 驱动肿瘤。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：泛抑制与耐药</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
目前已批准的药物主要是 ATP 竞争性的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Pan-FGFR 抑制剂：</strong><br />
<br><strong>[[Erdafitinib]]</strong> (厄达替尼) 和 <strong>[[Pemigatinib]]</strong> (佩米替尼) 是代表药物，分别获批用于 FGFR3 变异的膀胱癌和 FGFR2 融合的胆管癌。常见副作用是<strong>高磷血症</strong>（因阻断了 FGF23-FGFR1 信号）。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>获得性耐药：</strong><br />
<br>如同 EGFR T790M，FGFR 激酶区的“守门人”突变（如 FGFR2 <strong>V561M</strong>）会导致对一代抑制剂耐药。新一代共价不可逆抑制剂（如 Futibatinib）正在开发以克服这一问题。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Ornitz DM, Itoh N. (2015).</strong> <em>The Fibroblast Growth Factor signaling pathway.</em> <strong>[[Wiley Interdisciplinary Reviews: Developmental Biology]]</strong>. 2015;4(3):215-266.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：综述圣经。该领域最权威的综述之一，系统分类了 FGF 配体和 FGFR 受体，详细阐述了 Klotho 共受体机制及生理功能。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Rousseau F, Bonaventure J, Legeai-Mallet L, et al. (1994).</strong> <em>Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 1994;371(6494):252-254.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：遗传学里程碑。首次发现 FGFR3 G380R 突变是导致人类最常见侏儒症（软骨发育不全）的原因。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Babina IS, Turner NC. (2017).</strong> <em>Timing the priming: targeting FGFR signalling in cancer.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>. 2017;17(5):318-332.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：肿瘤治疗。全面总结了 FGFR 在不同癌症中的致病机制（扩增 vs 融合 vs 突变）及临床靶向治疗的进展与耐药挑战。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[4] <strong>Javle M, Lowery M, Shroff RT, et al. (2018).</strong> <em>Phase II Study of BGJ398 in Patients With FGFR-Altered Advanced Cholangiocarcinoma.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]] (JCO)</strong>. 2018;36(3):276-282.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：临床突破。证实了 FGFR 抑制剂在携带 FGFR2 融合基因的胆管癌患者中具有显著疗效，推动了佩米替尼的获批。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[5] <strong>Turner N, Pearson A, Sharpe R, et al. (2010).</strong> <em>FGFR1 amplification drives endocrine therapy resistance and is a therapeutic target in breast cancer.</em> <strong>[[Cancer Research]]</strong>. 2010;70(5):2085-2094.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：耐药机制。揭示了 FGFR1 扩增是乳腺癌患者对内分泌治疗产生耐药的重要机制。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
FGFR Family · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">家族成员</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[FGFR1]] • [[FGFR2]] • [[FGFR3]] • [[FGFR4]] • [[FGF配体]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键机制</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Klotho]] • [[基因融合]] • [[选择性剪接]] • [[自磷酸化]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关疾病</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[软骨发育不全]] • [[尿路上皮癌]] • [[胆管癌]] • [[Apert综合征]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">靶向药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Erdafitinib]] (厄达替尼) • [[Pemigatinib]] (佩米替尼) • [[Futibatinib]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
77921020