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EAI045 - 版本历史
2026-04-20T00:56:34Z
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2026-01-28T18:54:27Z
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>EAI045</strong> 是由 Dana-Farber 癌症研究所与诺华（Novartis）联合开发的全球首个 <strong>EGFR 变构抑制剂</strong>（Allosteric Inhibitor），被视为<strong>[[第四代EGFR-TKI]]</strong>的原型分子。与传统的第一、二、三代 TKI（均为 ATP 竞争性抑制剂）不同，EAI045 不结合 ATP 结合口袋，而是结合在激酶结构域背面的一个<strong>变构疏水口袋</strong>中。这种独特的结合模式使其能够有效抑制对第三代药物（如[[奥希替尼]]）耐药的 <strong>L858R/T790M/C797S</strong> 三重突变体。然而，由于 EAI045 必须与抗 EGFR 单抗（如<strong>[[西妥昔单抗]]</strong>）联用才能阻断受体二聚化发挥疗效，其临床应用受到限制，目前主要作为实验室工具药（Tool Compound）和后续药物研发的结构基础。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">EAI045</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">First-in-Class Allosteric EGFRi (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
[Image:EAI045_allosteric_binding_pocket_structure]<br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">机制：结合于 ATP 口袋的背面</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">药物概览</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">研发机构</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Dana-Farber / Novartis</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">抑制类型</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>变构抑制</strong> (非ATP竞争)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要靶点</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">L858R / T790M / <strong>[[C797S]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">结合状态</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;">可逆结合 (Reversible)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发状态</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #64748b;"><strong>临床前</strong> (概念验证)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569;">必需联用</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; color: #1e40af;">[[西妥昔单抗]] (Cetuximab)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">变构抑制：另辟蹊径</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
EAI045 的发现标志着 EGFR 抑制剂研发思路的重大转折，从“堵锁眼”（ATP 口袋）转向了“卡铰链”（变构口袋）：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>绕过 C797S：</strong> <br />
<br>奥希替尼失效是因为 C797S 突变导致共价键无法形成。但 EAI045 结合的变构口袋位于激酶域的 C-lobe，<strong>远离 ATP 结合位点和 C797 残基</strong>。因此，无论 C797 是否突变，都不会影响 EAI045 的物理结合。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>构象锁定：</strong> <br />
<br>EAI045 结合后，将 EGFR 激酶锁定在一种<strong>“非活性构象”</strong>（C-helix out），导致受体无法被激活。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>突变选择性：</strong> <br />
<br>有趣的是，EAI045 对 <strong>L858R</strong> 突变特别敏感，因为 L858R 突变在结构上打开了这个变构口袋。相反，它对野生型 EGFR 的结合力很弱，具有极佳的安全性。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">阿喀琉斯之踵：二聚化的困境</h2><br />
<br />
<div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">为什么必须联用西妥昔单抗？</h3><br />
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
EGFR 的激活依赖于两个受体分子的结合（非对称二聚化）。<br />
<br>1. <strong>单体有效：</strong> EAI045 只能结合<strong>单体</strong>形式的 EGFR。<br />
<br>2. <strong>二聚体失效：</strong> 当 EGF（配体）刺激导致 EGFR 二聚化时，变构口袋的构象会发生改变，EAI045 就会被“挤”出来，失去效力。<br />
<br>3. <strong>解决方案：</strong> 必须联用<strong>[[西妥昔单抗]]</strong>（一种抗 EGFR 抗体），西妥昔单抗结合在细胞膜外，物理阻断 EGFR 的二聚化，从而为胞内的 EAI045 创造结合机会。这种“内（小分子）外（抗体）夹击”策略虽然有效，但在临床上极为不便。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">L858R 与 19del 的区别</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 30%;">突变亚型</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">EAI045 疗效</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">原因</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">L858R / T790M / C797S</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #16a34a;"><strong>有效</strong></td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">L858R 突变会破坏变构口袋的抑制性相互作用，使口袋“敞开”，便于 EAI045 结合。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">19del / T790M / C797S</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;"><strong>无效 / 微弱</strong></td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">19外显子缺失突变会缩短 $\alpha$C-螺旋的 loop 环，导致变构口袋结构改变，EAI045 难以结合。这是一代变构药物的重大短板。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Jia Y, et al. (2016).</strong> <em>Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：里程碑式文献，首次报道了 EAI045 的发现过程、晶体结构以及与西妥昔单抗联用的必要性，开启了第四代 EGFR-TKI 的研发热潮。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>To C, et al. (2019).</strong> <em>Single and dual targeting of mutant EGFR with an allosteric inhibitor.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：深入探讨了变构抑制剂（EAI045）与正构抑制剂（如奥希替尼）联合使用的潜力，提出了“双重锁死”的治疗策略。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
EAI045 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">所属类别</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[第四代EGFR-TKI]] • [[变构抑制剂]] • [[工具药]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">关键靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[C797S]] • [[L858R]] • [[T790M]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">必需搭档</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[西妥昔单抗]] (阻断二聚化)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">后续药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BLU-945]] (改良版) • [[JBJ-04-125-02]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
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