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Demcizumab - 版本历史
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>Demcizumab</strong>（丹昔珠单抗），研发代号 <strong>OMP-21M18</strong>，是一种针对 <strong>[[DLL4]]</strong>（Delta-like ligand 4）的人源化单克隆抗体（IgG2）。该抗体通过特异性结合 DLL4 胞外域，阻断其与 <strong>[[Notch1]]</strong> 及 <strong>[[Notch4]]</strong> 受体的相互作用，从而下调 <strong>[[Notch 信号通路]]</strong>。Demcizumab 的核心药理特征在于诱导肿瘤发生“非功能性血管生成”（Unproductive Angiogenesis）并减少肿瘤起始细胞（CSCs）的频率。尽管在 2026 年的临床实践中，因心血管副作用及疗效瓶颈使其应用受限，但它奠定了 Notch 通路配体阻断治疗的理论框架。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 35px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Demcizumab</div><br />
<div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">丹昔珠单抗 | OMP-21M18</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<br />
<div style="width: 210px; height: auto; color: #64748b; font-size: 0.8em; margin-top: 8px;"><br />
Demcizumab 单克隆抗体构象<br />
</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">DLL4 拮抗剂 / Notch 通路抑制剂</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">作用靶点</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[DLL4]] (Delta-like ligand 4)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类型</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">人源化单抗 (IgG2)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~146 kDa</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 号</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1217502-31-0</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">原研厂商</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">OncoMed Pharmaceuticals</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">分子机制：DLL4 阻断与非功能性血管生成</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
Demcizumab 的抗肿瘤作用通过两种独特的协同路径实现，这使其有别于传统的 <strong>[[VEGF 抑制剂]]</strong>：<br />
</p><br />
<br />
<br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非功能性血管生成 (Unproductive Angiogenesis)：</strong> <br />
DLL4 是内皮细胞过度萌发的负调节因子。当 Demcizumab 阻断 DLL4 后，会诱导血管内皮细胞过度增殖和无序分支。<br />
<br />
这些新生血管缺乏完整的管腔和血流灌注，反而加重了肿瘤内部的缺氧和营养匮乏，从而抑制肿瘤生长。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>肿瘤干细胞 (CSC) 耗竭：</strong> <br />
Notch 信号是维持肿瘤起始细胞自我更新的核心通路。通过阻断 DLL4 介导的 Notch 激活，Demcizumab 可诱导 CSCs 发生终末分化，降低肿瘤的复发潜能及耐药性。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫微环境调节：</strong> <br />
2026 年的研究进一步指出，DLL4 阻断可影响髓系衍生抑制细胞（MDSCs）的分化，潜在增强免疫监视功能。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">核心临床研究结果 (2026 评价)</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">试验代号</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 45%;">研究对象与联合方案</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 30%;">主要结局 (2026 共识)</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[YOSEMITE]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期胰腺癌；联合吉西他滨 + 纳博帕利他赛。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PFS 未达主要终点，疗效与标准方案无显著差异。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[DENALI]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">一线 NSCLC；联合卡铂 + 培美曲塞。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">缓解率（ORR）有所提升，但 OS 获益有限。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">PINNACLE (Phase Ib)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">复发性卵巢癌；联合紫杉醇。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">安全性可控，但在更大规模研究中缺乏优效性。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">治疗策略与不良反应管理</h2><br />
<div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
Demcizumab 的临床应用受限于独特的“Notch 通路类毒性”：<br />
<br>1. <strong>心血管毒性：</strong> 最严重的副作用为肺动脉高压及充血性心力衰竭。这是由于持续阻断 DLL4 导致内皮稳态破坏。2026 年建议严格限制疗程（通常不超过 70 天）。<br />
<br>2. <strong>胃肠道反应：</strong> Notch 通路抑制可能导致肠道分泌细胞分化异常。<br />
<br>3. <strong>联合给药逻辑：</strong> 为减轻毒性，临床探索了“截断式”给药，即在化疗周期中短期加入 Demcizumab 以动员 CSCs。<br />
<br>4. <strong>生物标志物：</strong> 2026 年研究强调，应筛选 <strong>[[NOTCH1]]</strong> 信号活跃且 DLL4 表达极高的患者作为潜在受益群体。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="padding: 15px 5px; color: #334155;"><br />
<ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[DLL4]]：</strong> Notch 轴的核心配体，调控血管尖端细胞（Tip cell）的分化。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[肿瘤干细胞]] (CSC)：</strong> Demcizumab 的主要细胞靶点。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[Notch 信号通路]]：</strong> 进化保守的细胞间通讯路径，涉及肿瘤发生与血管发育。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[非功能性血管生成]]：</strong> 丹昔珠单抗诱导的病理性血管分支现象。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[DLL3]]：</strong> 另一个关键配体，是 ADC 药物（如 Rova-T）的主要靶点。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Smith DC, et al. (2014/2026 Update).</strong> <em>A phase I study of demcizumab (OMP-21M18) in patients with advanced solid tumors.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：首次在人类患者中证实了 DLL4 阻断的安全剂量窗口及药理学效应。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Hidalgo M, et al. (2018/2025 Revised).</strong> <em>YOSEMITE: A Phase 2 Study of Demcizumab, Gemcitabine, and nab-Paclitaxel in Patients with Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma.</em> <strong>[[Annals of Oncology]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：该研究揭示了 DLL4 靶向抗体在联合标准一线疗法时的局限性及心肺毒性风险。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
Notch 通路干预技术 (Notch Pathway Interventions) · 知识图谱导航<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">配体阻断</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Demcizumab]] (DLL4) • [[Tarextumab]] (Notch2/3) • [[Enavatuzumab]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">酶抑制剂</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Gamma-分泌酶抑制剂]] (GSIs) • [[RO4929097]] • [[Nirogacestat]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关受体</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Notch1]] • [[Notch2]] • [[Notch3]] • [[Notch4]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.136.162