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Defactinib - 版本历史
2026-04-18T19:10:24Z
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[Defactinib]]</strong>（[[德法替尼]]，[[VS-6063]]）是由 Verastem Oncology 研发的一种竞争性 <strong>[[ATP 结合位点抑制剂]]</strong>，靶向 <strong>[[FAK]]</strong>（[[PTK2]]）和 <strong>[[PYK2]]</strong>（[[PTK2B]]）。作为一种抗肿瘤基质疗法，[[Defactinib]] 通过抑制细胞黏附、迁移、存活及 <strong>[[肿瘤干细胞]]</strong>（[[CSC]]）的自我复制发挥作用。临床前及早期临床数据显示，[[Defactinib]] 能有效重塑 <strong>[[基质]]</strong> 密集型肿瘤（如 <strong>[[胰腺导管腺癌]]</strong>）的微环境，使其由“冷”转“热”，显著增强 <strong>[[PD-1 抑制剂]]</strong> 的治疗效力。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden; float: right; margin-left: 20px; margin-bottom: 20px;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[Defactinib]] / [[VS-6063]]</div><br />
<div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">FAK/PYK2 Inhibitor (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 10px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 10px; font-weight: 600;">[[Defactinib]] 分子结构示意</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[CAS 号]]</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1073154-85-4</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">化学式</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">C28H25F3N8O3S</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">510.51 g/mol</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心靶点</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[FAK]] & [[PYK2]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">口服 (Oral)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发公司</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Verastem Oncology</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">研究热点</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; color: #166534;">联合 RAF/MEK 抑制剂</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">作用机制：重塑基质与阻断转移</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
[[Defactinib]] 的药理学机制超越了直接的细胞毒杀伤，更侧重于对肿瘤生存环境的调节：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制黏附信号轴：</strong> FAK 是细胞整合素（Integrin）信号传导的核心。[[Defactinib]] 竞争性结合 ATP 位点，阻断 FAK 磷酸化。这会导致肿瘤细胞失去与细胞外基质（[[ECM]]）的稳固联系，从而抑制 <strong>[[上皮-间质转化]]</strong>（[[EMT]]）和迁移。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>削弱肿瘤纤维化：</strong> [[Defactinib]] 抑制成纤维细胞向 <strong>[[癌症相关成纤维细胞]]</strong>（[[CAF]]）转化，降低胶原蛋白沉积。这降低了肿瘤内的流体静水压，有助于化疗药物和免疫细胞穿透基质。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫逃逸反制：</strong> 研究显示，FAK 活性与 <strong>[[调节性 T 细胞]]</strong>（[[Tregs]]）和 <strong>[[骨髓来源抑制性细胞]]</strong>（[[MDSCs]]）的募集有关。抑制 FAK 可减少免疫抑制细胞，提升杀伤性 T 细胞的浸润。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>清除肿瘤干细胞：</strong> FAK 对于维持 <strong>[[肿瘤干细胞]]</strong> 的自我更新至关重要。[[Defactinib]] 可降低肿瘤复发风险，尤其在放化疗后的维持治疗中。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #9f1239 6px solid; font-weight: bold;">临床探索与联合方案概览</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: center;"><br />
<tr style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">联合方案</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 30%;">目标适应症</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 45%;">核心科学逻辑</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[Defactinib]] + [[阿伏替尼]] (Avutometinib)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[KRAS 突变型低级别卵巢癌]]</strong></td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left; background-color: #f0fdf4;"><strong>“双重拦截”策略</strong>。同时阻断 FAK 和 RAF/MEK 通路，克服补偿性耐药。该方案已获得 FDA <strong>[[突破性疗法认定]]</strong>。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[Defactinib]] + [[帕博利珠单抗]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期 [[胰腺癌]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left;">通过减轻胰腺癌致密的纤维化包膜，增强 <strong>[[PD-1]]</strong> 抗体的渗透力和 T 细胞应答。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[Defactinib]] (维持治疗)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[恶性胸膜间皮瘤]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left;">针对 <strong>[[NF2]]</strong>（[[Merlin]]）缺失的患者，探索作为一线化疗后的维持疗效，旨在清除残留的干细胞。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f0fdf4; color: #166534; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #166534 6px solid; font-weight: bold;">治疗管理与挑战</h2><br />
<div style="background-color: #f0fdf4; border-left: 5px solid #22c55e; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<ul style="margin-bottom: 0; color: #334155; font-size: 0.95em;"><br />
<li><strong>安全性：</strong> [[Defactinib]] 总体耐受性良好。常见副作用包括疲劳、恶心、呕吐及轻度腹泻。少数患者可能出现暂时的转氨酶升高。</li><br />
<li style="margin-top: 10px;"><strong>耐药性挑战：</strong> 单药治疗效果往往有限，因为肿瘤可通过激活旁路激酶（如 [[FAK 家族]] 以外的激酶）产生代偿。因此，目前的研发重心完全转向 <strong>[[联合用药]]</strong>。</li><br />
<li style="margin-top: 10px;"><strong>患者筛选：</strong> 识别对 [[Defactinib]] 敏感的生物标志物（如 <strong>[[Merlin/NF2]]</strong> 表达状态或 FAK 磷酸化水平）是实现精准治疗的关键。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f8fafc; color: #334155; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #64748b 6px solid; font-weight: bold;">核心相关概念</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155; font-size: 0.95em;"><br />
<li><strong>[[FAK]] (PTK2)：</strong> 控制细胞黏附和骨架动态的核心非受体酪氨酸激酶。</li><br />
<li><strong>[[基质重塑]]：</strong> 改变肿瘤周围结缔组织和化学成分，以改善药物递送和免疫环境的过程。</li><br />
<li><strong>[[合成致死]]：</strong> 在特定基因背景下（如 NF2 缺失），抑制 FAK 可能产生的强效协同杀伤效应。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Jones SF, et al. (2015).</strong> <em>Phase I study of VS-6063, a second-generation focal adhesion kinase inhibitor, in patients with advanced solid tumors.</em> <strong>[[Investigational New Drugs]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心研究]：确立了 [[Defactinib]] 在人体中的安全性、PK/PD 曲线及最大耐受剂量。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Fennell DA, et al. (2019).</strong> <em>Defactinib in Patients With Resected Pleural Mesothelioma.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[临床转折]：COMMAND 研究详细评估了 [[Defactinib]] 在间皮瘤维持治疗中的效果。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Verastem Oncology Data (2024).</strong> <em>RAMP-201 study: Avutometinib plus Defactinib in Low-Grade Serous Ovarian Cancer.</em> <strong>[[Academic Review]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[最新突破]：提供了该联合方案在 KRAS 突变卵巢癌中的显著客观缓解率（ORR）数据。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
[[Defactinib]] · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[药物类别]]</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[FAK/PYK2 抑制剂]]</strong> • 转录因子调节 • 基质改建剂</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[核心靶点]]</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[FAK]] (PTK2) • [[PYK2]] (PTK2B)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[联合方向]]</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[RAF/MEK 抑制剂]] • [[PD-1 抑制剂]] • 强化化疗</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.139.141