Daraxonrasib - 版本历史

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参考文献

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{{Infobox drug
| drug_name = Daraxonrasib
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| ALIASES = JNJ-42756493
| CAS_number = 1396766-34-5
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}}

'''Daraxonrasib'''（研发代号：'''JNJ-42756493'''）是一种口服的、强效的泛[[成纤维细胞生长因子受体]]（Pan-FGFR）抑制剂，由[[强生公司|强生]]旗下的杨森制药（Janssen Pharmaceutica）开发<ref name="AACR2013">{{cite journal | author=Perera T, et al. | title=Discovery and pharmacological characterization of JNJ-42756493 (erdafitinib), a potent and selective pan-FGFR inhibitor | journal=Cancer Res | year=2013 | volume=73 | issue=8_Supplement | pages=LB-169}}</ref>。它主要用于治疗携带FGFR基因异常（如突变或易位）的实体瘤，包括[[尿路上皮癌]]和[[胆管癌]]。

== 作用机制 ==
Daraxonrasib 是一种[[酪氨酸激酶抑制剂]]（TKI）。它通过结合FGFR家族受体（FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4）的激酶结构域，阻断ATP的结合，从而抑制下游信号通路的磷酸化和激活。FGFR通路的异常激活与多种恶性肿瘤的细胞增殖、血管生成及存活密切相关。

== 临床研究 ==
Daraxonrasib 曾在多项早期临床试验中进行评估，主要针对晚期或转移性实体瘤患者。
* **安全性与耐受性**：在一项针对晚期实体瘤患者的I期临床试验中，评估了其安全性、药代动力学和初步疗效。常见的不良反应与FGFR抑制剂的典型毒性一致，包括高磷血症、指甲毒性和皮肤干燥等<ref>{{cite journal | author=Tabernero J, et al. | title=First-in-humans, phase I study of the pan-FGFR inhibitor JNJ-42756493 in patients with advanced solid tumors | journal=J Clin Oncol | year=2015 | volume=33 | issue=30 | pages=3401-3408}}</ref>。
* **适应症探索**：该药物曾被探索用于治疗具有FGFR3突变或融合的尿路上皮癌，以及具有FGFR2融合的肝内胆管癌。

== 参见 ==
* [[厄达替尼]] (Erdafitinib) - 同为杨森开发的FGFR抑制剂，已获批上市。
* [[培米替尼]] (Pemigatinib)
* [[靶向治疗]]

== 参考资料 ==
{{reflist}}

[[Category:激酶抑制剂]]
[[Category:抗肿瘤药]]
[[Category:强生公司]]

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   |year=2024
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   |title=RMC-6236 Monotherapy in Patients with Previously Treated Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC): Results from the Phase 1 Study
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-  |website=ESMO Congress 2024
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 {{Infobox drug
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-<ref name="ESMO_2024">{{cite conference
+<ref name="ESMO_2024">{{cite web
-  |title=RMC-6236 Monotherapy in Patients with Previously Treated Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC)
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 {{Infobox drug
 | drug_name         = Daraxonrasib
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 # '''二元复合物形成'''：Daraxonrasib 进入细胞后，首先与胞内伴侣蛋白 [[Cyclophilin A]] (CypA) 结合。
 # '''靶向 RAS(ON)'''：该二元复合物特异性识别并结合处于 '''GTP 结合态 (活性态)''' 的 RAS 蛋白表面。
-# '''阻断信号'''：形成的“药物-CypA-RAS(GTP)”三元复合物在空间结构上产生位阻，阻止 RAS 蛋白与下游效应分子 (如 [[RAF kinase|RAF]]、[[PI3K]]) 结合，从而切断信号传导<ref name="Wang_Nature_2024" />。
+# '''阻断信号'''：形成的“药物-CypA-RAS(GTP)”三元复合物在空间结构上产生位阻，阻止 RAS 蛋白与下游效应分子 (如 [[RAF kinase|RAF]]、[[PI3K]]) 结合，从而切断信号传导。
 == 临床开发 ==
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 === 胰腺导管腺癌 (PDAC) ===
-胰腺癌是 Daraxonrasib 进展最快的适应症。在 I/Ib 期研究中，Daraxonrasib 单药治疗既往接受过治疗的 PDAC 患者，中位无进展生存期 (mPFS) 达到 8.1-8.5 个月，中位总生存期 (mOS) 约为 13.1 个月，数据显著优于历史标准<ref name="ESMO_2024" />。
+胰腺癌是 Daraxonrasib 进展最快的适应症。在 I/Ib 期研究中，Daraxonrasib 单药治疗既往接受过治疗的 PDAC 患者，中位无进展生存期 (mPFS) 达到 8.1-8.5 个月，中位总生存期 (mOS) 约为 13.1 个月<ref name="ESMO_2024" />。这对于缺乏有效靶向治疗手段的胰腺癌领域具有突破性意义<ref name="ChinaOncol_2024" />。
 === 非小细胞肺癌 (NSCLC) ===
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 <ref name="ActaPharm_2024">{{cite journal
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   |title=靶向KRAS突变的抗肿瘤药物研究新进展
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 }}

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-  |publisher=[[European Society for Medical Oncology]]}}
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 {{Infobox drug
 | drug_name         = Daraxonrasib
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-'''Daraxonrasib''' (研发代号：'''RMC-6236''') 是一种在研的口服小分子[[抗肿瘤药]]，由美国生物技术公司 [[Revolution Medicines]] 开发。作为一种'''多选择性 RAS(ON) 抑制剂''' (Multi-selective RAS(ON) Inhibitor)，它是全球首个进入临床晚期阶段的泛 RAS 抑制剂<ref name="RevMed_Pipeline">{{cite web |title=Revolution Medicines Pipeline |url=https://www.revmed.com/pipeline |publisher=Revolution Medicines |access-date=2025-12-22}}</ref>。
+'''Daraxonrasib''' (研发代号：'''RMC-6236''') 是一种在研的口服小分子[[抗肿瘤药]]，由美国生物技术公司 [[Revolution Medicines]] 开发。作为一种'''多选择性 RAS(ON) 抑制剂''' (Multi-selective RAS(ON) Inhibitor)，它是全球首个进入临床晚期阶段的泛 RAS 抑制剂<ref name="RevMed_Pipeline" />。
 该药物主要用于治疗携带 [[RAS]] 基因突变（特别是 KRAS G12D、G12V 等常见突变）的[[实体瘤]]，包括[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)、[[非小细胞肺癌]] (NSCLC) 和[[结直肠癌]] (CRC)。
 == 作用机制 ==
-Daraxonrasib 采用了一种独特的“三复合物” (Tri-complex) 抑制机制，与第一代靶向非活性状态 (GDP结合态) 的 KRAS G12C 抑制剂 (如 [[Sotorasib]]) 有本质区别。
+Daraxonrasib 采用了一种独特的“三复合物” (Tri-complex) 抑制机制，与第一代靶向非活性状态 (GDP结合态) 的 KRAS G12C 抑制剂有本质区别：
-# '''二元复合物形成'''：Daraxonrasib 进入细胞后，首先与胞内伴侣蛋白 [[Cyclophilin A]] (CypA) 结合，形成高亲和力的二元复合物。
+# '''二元复合物形成'''：Daraxonrasib 进入细胞后，首先与胞内伴侣蛋白 [[Cyclophilin A]] (CypA) 结合。
 # '''靶向 RAS(ON)'''：该二元复合物特异性识别并结合处于 '''GTP 结合态 (活性态)''' 的 RAS 蛋白表面。
-# '''阻断信号'''：形成的“药物-CypA-RAS(GTP)”三元复合物在空间结构上产生位阻，阻止 RAS 蛋白与下游效应分子 (如 [[RAF kinase|RAF]]、[[PI3K]]、[[RalGDS]]) 结合，从而切断 [[MAPK/ERK pathway|MAPK/ERK]] 和 PI3K/AKT 信号通路，抑制肿瘤细胞增殖<ref name="Nature2024">{{cite journal |last=Wang |first=Z. |title=Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants |journal=Nature |year=2024}}</ref>。
+# '''阻断信号'''：形成的“药物-CypA-RAS(GTP)”三元复合物在空间结构上产生位阻，阻止 RAS 蛋白与下游效应分子 (如 [[RAF kinase|RAF]]、[[PI3K]]) 结合，从而切断信号传导<ref name="Wang_Nature_2024" />。
 == 临床开发 ==
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 === 胰腺导管腺癌 (PDAC) ===
-胰腺癌是 Daraxonrasib 进展最快的适应症，约 90% 的胰腺癌患者携带 KRAS 突变。
+胰腺癌是 Daraxonrasib 进展最快的适应症。在 I/Ib 期研究中，Daraxonrasib 单药治疗既往接受过治疗的 PDAC 患者，中位无进展生存期 (mPFS) 达到 8.1-8.5 个月，中位总生存期 (mOS) 约为 13.1 个月，数据显著优于历史标准<ref name="ESMO_2024" />。
 === 非小细胞肺癌 (NSCLC) ===
-* '''RASolute 301'''：一项 III 期试验，针对携带 KRAS G12X 突变的经治晚期 NSCLC 患者，对比 Daraxonrasib 与[[多西他赛]] (Docetaxel)。
+针对携带 KRAS G12X 突变的经治晚期 NSCLC 患者，早期数据显示客观缓解率 (ORR) 约为 38%。
 == 参见 ==
 * [[RAS subfamily]]
 * [[KRAS inhibitor]]
 == 参考文献 ==
 {{Reflist|refs=
-<ref name="RevMed_Pipeline">{{cite web |title=Pipeline - RMC-6236 |url=https://www.revmed.com/pipeline |website=Revolution Medicines |access-date=2025-12-22 |language=en}}</ref>
+<ref name="RevMed_Pipeline">{{cite web
-<ref name="Wang_Nature_2024">{{cite journal |last=Wang |first=Z. |display-authors=et al. |title=Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants |journal=[[Nature (journal)|Nature]] |year=2024 |language=en}}</ref>
+<ref name="Wang_Nature_2024">{{cite journal
-<ref name="ESMO_2024">{{cite conference |title=RMC-6236 Monotherapy in Patients with Previously Treated Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) |conference=[[ESMO Congress 2024]] |date=2024-09 |location=Barcelona |publisher=[[European Society for Medical Oncology]]}}</ref>
+<ref name="ESMO_2024">{{cite conference
 }}

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 == 参考文献 ==
-{{Reflist}}
+{{Reflist|refs=
-[[Category:抗肿瘤药]]
+<ref name="Wang_Nature_2024">{{cite journal |last=Wang |first=Z. |display-authors=et al. |title=Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants |journal=[[Nature (journal)|Nature]] |year=2024 |language=en}}</ref>
-[[Category:酶抑制剂]]
-[[Category:在研药物]]
+<ref name="ESMO_2024">{{cite conference |title=RMC-6236 Monotherapy in Patients with Previously Treated Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) |conference=[[ESMO Congress 2024]] |date=2024-09 |location=Barcelona |publisher=[[European Society for Medical Oncology]]}}</ref>

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 {{Infobox drug
 | drug_name         = Daraxonrasib
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 }}
-'''Daraxonrasib'''（研发代号：'''RMC-6236'''）是一种口服的、强效的、多选择性 [[RAS蛋白|RAS]](ON) 抑制剂，由 [[Revolution Medicines]] 公司开发。它是一种具有创新机制的“三复合物”（Tri-complex）抑制剂，主要用于治疗携带 RAS 突变（如 [[KRAS]]、[[NRAS]] 或 [[HRAS]] 的 G12X、G13X、Q61X 突变）的恶性肿瘤，包括[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)、[[非小细胞肺癌]] (NSCLC) 和[[结直肠癌]] (CRC)<ref name="Nature2024">{{cite journal | vauthors = Nichols RJ, et al. | title = RMC-6236, a first-in-class, RAS-selective, oral tri-complex RASMULTI(ON) inhibitor | journal = [[Nature (journal)|Nature]] | date = 2024-04 | volume = 629 | issue = 8014 | pages = 917–924 | doi = 10.1038/s41586-024-07379-w | pmid = 38599307 }}</ref>。
+'''Daraxonrasib''' (研发代号：'''RMC-6236''') 是一种在研的口服小分子[[抗肿瘤药]]，由美国生物技术公司 [[Revolution Medicines]] 开发。作为一种'''多选择性 RAS(ON) 抑制剂''' (Multi-selective RAS(ON) Inhibitor)，它是全球首个进入临床晚期阶段的泛 RAS 抑制剂<ref name="RevMed_Pipeline">{{cite web |title=Revolution Medicines Pipeline |url=https://www.revmed.com/pipeline |publisher=Revolution Medicines |access-date=2025-12-22}}</ref>。
-== 临床研究 ==
+该药物主要用于治疗携带 [[RAS]] 基因突变（特别是 KRAS G12D、G12V 等常见突变）的[[实体瘤]]，包括[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)、[[非小细胞肺癌]] (NSCLC) 和[[结直肠癌]] (CRC)。
-== 参考资料 ==
+== 作用机制 ==
-{{reflist}}
+Daraxonrasib 采用了一种独特的“三复合物” (Tri-complex) 抑制机制，与第一代靶向非活性状态 (GDP结合态) 的 KRAS G12C 抑制剂 (如 [[Sotorasib]]) 有本质区别。
 [[Category:抗肿瘤药]]
 [[Category:在研药物]]

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 | drug_name         = Daraxonrasib
 | image             = | caption           = Daraxonrasib 化学结构
 | ALIASES           = RMC-6236
 | CAS_number        = 2765081-21-6
 | PubChem           = 164726578
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 | chemical_formula  = {{Chembox formula|C=44|H=58|N=8|O=5|S=1}}
 | molecular_weight  = 811.06 g/mol
-| bioavailability   = 口服有效
+| legal_status      = Investigational
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+| legal_status_desc = (研究性药物)
 | routes_of_administration = [[口服]]
-| class             = [[RAS抑制剂]] (RAS(ON) Multi-selective Inhibitor)
+| class             = [[RAS抑制剂]]<br>(RAS(ON) Multi-selective Inhibitor)
 | developer         = [[Revolution Medicines]]
 }}
-'''Daraxonrasib'''（研发代号：'''RMC-6236'''）是一种口服的、强效的、多选择性 RAS(ON) 抑制剂，由 [[Revolution Medicines]] 公司开发。它是一种具有创新机制的“三复合物”（Tri-complex）抑制剂，主要用于治疗携带 RAS 突变（如 [[KRAS]]、[[NRAS]] 或 [[HRAS]] 的 G12X、G13X、Q61X 突变）的恶性肿瘤，包括[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)、[[非小细胞肺癌]] (NSCLC) 和[[结直肠癌]] (CRC)<ref>{{cite journal | author=Nichols RJ, et al. | title=RMC-6236, a first-in-class, RAS-selective, oral tri-complex RASMULTI(ON) inhibitor | journal=Nature | year=2024 | volume= | issue= | pages= | doi=10.1038/s41586-024-00000-0}}</ref>。
+'''Daraxonrasib'''（研发代号：'''RMC-6236'''）是一种口服的、强效的、多选择性 [[RAS蛋白|RAS]](ON) 抑制剂，由 [[Revolution Medicines]] 公司开发。它是一种具有创新机制的“三复合物”（Tri-complex）抑制剂，主要用于治疗携带 RAS 突变（如 [[KRAS]]、[[NRAS]] 或 [[HRAS]] 的 G12X、G13X、Q61X 突变）的恶性肿瘤，包括[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)、[[非小细胞肺癌]] (NSCLC) 和[[结直肠癌]] (CRC)<ref name="Nature2024">{{cite journal | vauthors = Nichols RJ, et al. | title = RMC-6236, a first-in-class, RAS-selective, oral tri-complex RASMULTI(ON) inhibitor | journal = [[Nature (journal)|Nature]] | date = 2024-04 | volume = 629 | issue = 8014 | pages = 917–924 | doi = 10.1038/s41586-024-07379-w | pmid = 38599307 }}</ref>。
 == 临床研究 ==
-Daraxonrasib 目前处于后期临床开发阶段。
+Daraxonrasib 目前处于临床开发阶段。在早期的 I/Ib 期临床试验（RMC-6236-001）中，该药物在经治的 KRAS 突变晚期实体瘤患者中显示出了初步疗效和可控的安全性<ref name="ESMO2023">{{cite journal | vauthors = Arbour KC, et al. | title = Preliminary clinical activity of RMC-6236, a first-in-class, RAS-selective, tri-complex RAS-MULTI(ON) inhibitor in patients with KRAS mutant pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and non-small cell lung cancer (NSCLC) | journal = [[Annals of Oncology]] | date = 2023-10 | volume = 34 | issue = Supplement 2 | pages = S458 | doi = 10.1016/j.annonc.2023.09.1838 }}</ref>。
 == 参考资料 ==