DR4 - 版本历史

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border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden; float: right; margin-left: 20px; margin-bottom: 20px;"><br /> <br /> <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br /> <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[DR4]] / [[TNFRSF10A]]</div><br /> <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">点击展开详细分子与临床参数</div><br /> </div><br /> <br /> <div class="mw-collapsible-content"><br /> <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br /> <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br /> <br /> </div><br /> <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 10px; font-weight: 600;">[[DR4]] 受体分子结构示意</div><br /> </div><br /> <br /> <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;"><br /> <tr><br /> <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">[[HGNC]] 符号</th><br /> <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[TNFRSF10A]]</strong></td><br /> </tr><br /> <tr><br /> <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HGNC]] ID</th><br /> <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">11904</td><br /> </tr><br /> <tr><br /> <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[Entrez Gene]]</th><br /> <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">8797</td><br /> </tr><br /> <tr><br /> <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt]] ID</th><br /> <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">O00220</td><br /> </tr><br /> <tr><br /> <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体定位</th><br /> <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">8p21.3</td><br /> </tr><br /> <tr><br /> <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br /> <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~50.1 kDa</td><br /> </tr><br /> <tr><br /> <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">结构域特征</th><br /> <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">胞外 CRD, 胞内 DD</td><br /> </tr><br /> <tr><br /> <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">天然配体</th><br /> <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #166534;">[[TRAIL]] / [[Apo2L]]</td><br /> </tr><br /> <tr><br /> <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">别名</th><br /> <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">CD261, TRAIL-R1, APO2</td><br /> </tr><br /> </table><br /> </div><br /> </div><br /> <br /> <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：凋亡信号的传导枢纽</h2><br /> <br /> <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br /> [[DR4]] 的活化是一个从受体聚集到蛋白酶级联开启的精确过程：<br /> </p><br /> <br /> <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br /> <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>三聚体化诱导：</strong> 像其他 TNF 受体一样，[[DR4]] 在胞外配体 <strong>[[TRAIL]]</strong> 结合时发生三聚体化。这种聚集是激活信号向下游传递的前提。</li><br /> <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[DISC 复合物]]形成：</strong> 活化的 [[DR4]] 通过其胞内 <strong>[[死亡结构域]]</strong> 募集接头蛋白 <strong>[[FADD]]</strong>。随后，[[FADD]] 招募 <strong>[[Caspase-8]]</strong>（或 [[Caspase-10]]）形成“死亡诱导复合物”。</li><br /> <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>执行凋亡：</strong> [[Caspase-8]] 活化并自我剪切后释放到细胞质中，激活 <strong>[[Caspase-3]]</strong>。在某些细胞中，它还通过裂解 <strong>[[Bid]]</strong> 触发线粒体外膜通透化（[[MOMP]]），放大死亡信号。</li><br /> <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>糖基化调控：</strong> [[DR4]] 的 <strong>[[O-糖基化]]</strong> 状态能够调节其受体聚集效率，是决定细胞对 TRAIL 诱导凋亡敏感性的重要生化指标。</li><br /> </ul><br /> <br /> <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #9f1239 6px solid; font-weight: bold;">临床相关性与肿瘤病理特征</h2><br /> <br /> <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;"><br /> <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: center;"><br /> <tr style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af;"><br /> <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">疾病场景</th><br /> <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">[[DR4]] 异常状态</th><br /> <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 50%;">临床意义与诊断参考</th><br /> </tr><br /> <tr><br /> <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胰腺癌]] / [[结肠癌]]</td><br /> <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534;">表面高表达</td><br /> <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left;">高表达的肿瘤通常对新型 <strong>[[TRAIL 类似物]]</strong>（如 Dulanermin）具有更高的初始响应率。</td><br /> </tr><br /> <tr><br /> <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非小细胞肺癌]]</td><br /> <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">内吞/表达下调</td><br /> <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left; background-color: #fdf2f2;">受体从胞膜向胞内小泡的转移是导致肿瘤产生 <strong>[[获得性耐药]]</strong> 的重要逃逸机制。</td><br /> </tr><br /> <tr><br /> <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[白血病]]</td><br /> <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多态性/缺失</td><br /> <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; text-align: left;">[[DR4]] 基因的某些 SNP 位点可能增加个体对恶性血液病的发病风险。</td><br /> </tr><br /> </table><br /> </div><br /> <br /> <h2 style="background: #f0fdf4; color: #166534; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #166534 6px solid; font-weight: bold;">针对 [[DR4]] 的治疗策略与协同增敏</h2><br /> <div style="background-color: #f0fdf4; border-left: 5px solid #22c55e; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br /> <h3 style="margin-top: 0; color: #14532d; font-size: 1.1em;">重燃肿瘤细胞的“死亡火苗”</h3><br /> <ul style="margin-bottom: 0; color: #334155; font-size: 0.95em;"><br /> <li><strong>激动性抗体：</strong> 如 <strong>[[Mapatumumab]]</strong>，是一种高度特异性结合 [[DR4]] 的全人源抗体。它在联合化疗治疗 [[多发性骨髓瘤]] 的早期试验中表现出一定的安全性。</li><br /> <li style="margin-top: 10px;"><strong>[[化疗增敏]]：</strong> <strong>[[顺铂]]</strong> 和 <strong>[[阿霉素]]</strong> 能通过 <strong>[[p53]]</strong> 通路诱导 [[DR4]] 的表达增加，显著提升后续 TRAIL 治疗的效果。</li><br /> <li style="margin-top: 10px;"><strong>表观遗传干预：</strong> 使用 <strong>[[去甲基化药物]]</strong> 可逆转由启动子高甲基化导致的 [[DR4]] 沉默，从而恢复肿瘤细胞对凋亡诱导的敏感性。</li><br /> <li style="margin-top: 10px;"><strong>靶向联用：</strong> 联合 <strong>[[Smac 模拟物]]</strong> 或 <strong>[[Bortezomib]]</strong>（蛋白酶体抑制剂）可移除胞质内的凋亡抑制因子（如 [[IAPs]] 或 [[c-FLIP]]），实现高效杀伤。</li><br /> </ul><br /> </div><br /> <br /> <h2 style="background: #f8fafc; color: #334155; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: #64748b 6px solid; font-weight: bold;">核心相关概念</h2><br /> <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; font-size: 0.95em;"><br /> <li><strong>[[TRAIL]]：</strong> DR4 的生理配体，能在肿瘤细胞中诱导凋亡而不影响正常细胞，被视为“魔法子弹”。</li><br /> <li><strong>[[DR5]] / [[TNFRSF10B]]：</strong> [[DR4]] 的功能同源受体。大多数组织中两者共同调节凋亡信号。</li><br /> <li><strong>[[DcR1]] / [[DcR2]]：</strong> 诱饵受体，它们结合 TRAIL 但不含有功能性死亡结构域，起负向调节作用。</li><br /> </ul><br /> <br /> <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br /> <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br /> <br /> <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br /> [1] <strong>Pan G, et al. (1997).</strong> <em>The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL.</em> <strong>[[Science]]</strong>.<br><br /> <span style="color: #475569;">[奠基研究]：首次发现并克隆了 [[DR4]] 基因，揭示了其介导凋亡的分子基础。</span><br /> </p><br /> <br /> <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br /> [2] <strong>Ashkenazi A & Dixit VM. (1998).</strong> <em>Death receptors: signaling and modulation.</em> <strong>[[Science]]</strong>.<br><br /> <span style="color: #475569;">[权威综述]：系统论述了包括 [[DR4]] 在内的死亡受体家族在维持机体稳态中的作用机制。</span><br /> </p><br /> <br /> <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br /> [3] <strong>Micheau O, et al. (2013).</strong> <em>Death receptors as targets in cancer.</em> <strong>[[British Journal of Pharmacology]]</strong>.<br><br /> <span style="color: #475569;">[临床前瞻]：评估了 [[DR4]] 作为治疗靶点的价值及其在耐药克服中的核心地位。</span><br /> </p><br /> </div><br /> <br /> <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br /> <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br /> [[DR4]] · 知识图谱<br /> </div><br /> <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br /> <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br /> <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[受体通路]]</td><br /> <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[外源性凋亡]]</strong> • DISC 组装 • Caspase 启动</td><br /> </tr><br /> <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br /> <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[交互配体]]</td><br /> <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TRAIL]] • [[FADD]] • [[Caspase-8]] • [[c-FLIP]]</td><br /> </tr><br /> <tr><br /> <td style="width: 90px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">[[应用方向]]</td><br /> <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">肿瘤标志物 • 激动性抗体研发 • 联合放化疗</td><br /> </tr><br /> </table><br /> </div><br /> <br /> </div></div>

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