https://www.yiliao.com/index.php?action=history&feed=atom&title=DOT1L_%E6%8A%91%E5%88%B6%E5%89%82
DOT1L 抑制剂 - 版本历史
2026-04-18T09:11:27Z
本wiki的该页面的版本历史
MediaWiki 1.35.1
https://www.yiliao.com/index.php?title=DOT1L_%E6%8A%91%E5%88%B6%E5%89%82&diff=318046&oldid=prev
223.160.137.165：建立内容为“<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff…”的新页面
2026-04-15T03:22:27Z
<p>建立内容为“<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff…”的新页面</p>
<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>DOT1L 抑制剂</strong>（DOT1L Inhibitors）是一类靶向组蛋白 H3 第 79 位赖氨酸（<strong>[[H3K79]]</strong>）特异性甲基转移酶 <strong>[[DOT1L]]</strong> 的小分子靶向药物。该类药物主要通过竞争性占据 DOT1L 的 $S$-腺苷甲硫氨酸（<strong>[[SAM]]</strong>）结合口袋，特异性阻断 H3K79 的单、双或三甲基化修饰。作为 <strong>[[MLL 重排白血病]]</strong>（KMT2Ar）的核心表观遗传治疗手段，DOT1L 抑制剂能够有效下调 <em>HOXA9</em> 和 <em>MEIS1</em> 等致癌基因的表达，解除白血病原始细胞的分化阻滞。进入 2026 年，新一代具有更好药代动力学特性的口服 DOT1L 抑制剂正成为血液肿瘤联合治疗的研究热点。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[DOT1L 抑制剂]]</div><br />
<div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">DOT1L Selective Inhibitors · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">[[DOT1L]] 催化结构域与抑制剂结合模型</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶标：DOT1L (KMT4)</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">代表药物</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Pinometostat (EPZ-5676)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">化学机制</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">SAM 竞争性抑制</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要适应症</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">MLL-r Leukemia / NPM1m AML</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键药效标志</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">H3K79me2 水平下降</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发挑战</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">短半衰期 / 输注依赖</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">联合用药方向</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">Menin 抑制剂 / 维奈克拉</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">作用机制：切断致癌转录的延伸动力</h2><br />
<br />
<br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
DOT1L 抑制剂的抗肿瘤效能基于对白血病特异性表观遗传景观的精准重塑：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>辅因子竞争机制：</strong> 药物（如腺苷类似物）与甲基供体 <strong>[[SAM]]</strong> 竞争 DOT1L 的结合位点。由于 DOT1L 是人体内唯一的 H3K79 甲基转移酶且不含 SET 结构域，抑制剂具有极高的靶点特异性。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表观遗传“擦除”：</strong> 通过抑制酶活，肿瘤细胞内特别是 <em>HOXA</em> 基因簇区域的 <strong>[[H3K79 甲基化]]</strong> 水平迅速下降。缺乏该标记后，转录延伸复合体（如 <strong>[[SEC]]</strong>）无法在该位点稳定工作。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>转录级联效应：</strong> 核心致癌驱动因子 <em>HOXA9</em> 和 <em>MEIS1</em> 表达量下调。这会触发“表观遗传编程重启”，迫使白血病原始细胞退出无限增殖循环，重新启动向成熟髓系细胞分化的程序。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床进展矩阵：核心药物与评价</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">药物名称</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">开发状态 (2026)</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">药理优势与局限</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[Pinometostat]] (EPZ-5676)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">临床 I/II 期。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>优势：</strong> 首创药物，机制明确。<strong>局限：</strong> 半衰期极短，需 24 小时连续静脉输注。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[第二代口服抑制剂]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">临床前/早期临床。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">旨在优化生物利用度，通过改善 PK 特性实现门诊给药，提高依从性。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[联合方案]] (DOT1Li + Menin-i)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">前沿临床研究。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">展现出极强的 <strong>[[协同增效]]</strong> 作用，有望突破单药缓解时间较短的瓶颈。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：表观遗传协同阻断</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
2026 年的临床共识认为，DOT1L 抑制剂的最佳应用场景在于联合治疗体系：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直打击策略：</strong> 针对 <strong>[[Menin-MLL 复合体]]</strong>，将 DOT1L 抑制剂与 <strong>[[Menin 抑制剂]]</strong>（如 Revumenib）联用。这种“招募阻断 + 功能抑制”的双重机制能更彻底地关闭白血病驱动轴。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>凋亡增敏联用：</strong> 与 <strong>[[维奈克拉]]</strong>（Venetoclax）联合，利用表观重塑削弱肿瘤细胞的抗凋亡屏障，实现更深度的微小残留病（MRD）清除。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>生物标志物监测：</strong> 治疗过程中需严密监测骨髓样本的 <strong>[[H3K79me2]]</strong> 水平。若甲基化水平未见显著下降，提示药物输注不足或存在旁路耐药。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155; list-style-type: none;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[DOT1L]]</strong>：唯一负责 H3K79 甲基化的酶，抑制剂的直接靶标。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[H3K79 甲基化]]</strong>：反映致癌转录延伸活性的核心表观标记。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[SAM]] (S-腺苷甲硫氨酸)</strong>：甲基供体，是多数 DOT1L 抑制剂的竞争对象。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[诱导分化]]</strong>：DOT1L 抑制剂发挥药效的主要细胞生物学表现。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[MLL 重排]]</strong>：DOT1L 抑制剂最为获益的特定遗传背景。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Stein AS, et al. (2018).</strong> <em>Pinometostat, a first-in-class DOT1L inhibitor, in adults with MLL-rearranged leukemia: results of a phase 1 study.</em> <strong>[[Blood]]</strong>. [Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究奠定了 DOT1L 抑制在白血病治疗中的药理学基础，验证了 H3K79 修饰轴的临床可干预性。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Daigle SR, et al. (2013).</strong> <em>Potent inhibition of DOT1L as treatment of MLL-rearranged leukemia.</em> <strong>[[Blood]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心价值]：首次报告了 EPZ-5676 的分子发现及其在临床前模型中卓越的抗肿瘤活性。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
表观遗传药物与转录调控生态 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联因子</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[SAM]] • [[H3K79]] • [[HOXA9]] • [[MEIS1]] • [[AF9]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">治疗靶标</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[DOT1L]] • [[Menin]] • [[BCL-2]] • [[CDK9]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">典型药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Pinometostat]] • [[Revumenib]] • [[Venetoclax]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床挑战</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[药代动力学挑战]] • [[分化障碍]] • [[耐药进化]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.137.165