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Citarinostat - 版本历史
2026-04-19T00:04:10Z
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2026-01-05T03:43:59Z
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>西他利诺司他</strong>（<strong>Citarinostat</strong>，研发代号：<strong>ACY-241</strong>）是一种处于临床阶段的第二代口服高效、选择性<strong>[[HDAC6]]</strong>（组蛋白去乙酰化酶 6）抑制剂。相比于第一代 HDAC6 抑制剂（如 Ricolinostat），它具有更优化的药代动力学特性和更好的生物利用度。在 2026 年的表观遗传学治疗领域，西他利诺司他被视为针对<strong>[[多发性骨髓瘤]]</strong>（MM）及部分实体瘤的精准化干预药物，通过阻断侵染体介导的蛋白降解途径，其与蛋白酶体抑制剂及免疫调节药物（IMiDs）的协同增效价值已获得临床高度认可。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">西他利诺司他</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Drug: Citarinostat (ACY-241) · 点击展开详情</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em;">HDAC6 Selective Inhibitor</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">第二代 HDAC6 抑制剂</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">主要靶点</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>HDAC6 (选择性)</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 登记号</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">1316215-12-9</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子式</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">C24H33N5O3</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">439.55 Da</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 (胶囊)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发机构</th><br />
<td style="padding: 10px 12px;">Acetylon / BMS</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">药理机制：双重蛋白降解途径的精准打击</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
西他利诺司他的药效机制在于其对 HDAC6 的极高选择性，通过干预胞质内非组蛋白底物的乙酰化状态，破坏肿瘤细胞的质量控制系统。<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>微管稳定性重塑：</strong> 抑制 HDAC6 使<strong>[[α-微管蛋白]]</strong>保持高度乙酰化，通过改变细胞骨架动力学，干扰肿瘤细胞的内吞、分泌及物质转运。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>侵染体（Aggresome）拦截：</strong> 通过抑制 HDAC6 的泛素结合活性，阻断错误折叠蛋白向 MTOC（微管组织中心）的转运。当西他利诺司他与蛋白酶体抑制剂联用时，肿瘤细胞将因致死性的蛋白毒性应激而凋亡。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫微环境优化：</strong> 2026 年最新共识指出，西他利诺司他能特异性降低 CD8+ T 细胞中的<strong>[[PD-1]]</strong>表达，同时增强效应 T 细胞的杀伤活性，这为其在肿瘤免疫联合治疗中提供了理论依据。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：基于 2026 年数据的疗效矩阵</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">研究领域</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">病理临床获益</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026 年临床共识</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">复发/难治多发性骨髓瘤</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合泊马度胺及地塞米松，显著提升 ORR。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">被认为在克服 IMiDs 耐药方面具有独特优势，尤其是针对细胞遗传学高危人群。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">非小细胞肺癌 (NSCLC)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合纳武利尤单抗，增强抗 PD-1 疗效。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">通过表观遗传重塑使“冷肿瘤”转向“热肿瘤”的潜力正进入规模化验证。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性特征</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">中性粒细胞减少及乏力。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">相比第一代 HDAC6 抑制剂，外周神经病变及血液学毒性发生率大幅度降低。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：基于药动学的协同增效方案</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>口服管理优势：</strong> 2026 年临床指南建议，西他利诺司他通常以 180 mg 至 360 mg 的剂量每日口服一次。其优良的稳定性使得居家管理成为可能。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>精准分层应用：</strong> 治疗前建议检测<strong>[[α-tubulin 乙酰化]]</strong>水平作为药效学读数。对于微管动力学异常或蛋白降解负荷重（高 M 蛋白）的 MM 患者尤为适用。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫协同窗口：</strong> 在与检查点抑制剂联用时，建议采取连续给药模式，以维持 T 细胞的最佳乙酰化重构状态，增强抗肿瘤免疫记忆。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3><br />
<div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[HDAC6]]</strong>：主要定位于细胞质的去乙酰化酶，负责处理非组蛋白底物，是蛋白稳态的关键节点。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[Ricolinostat]]</strong> (ACY-1215)：首个进入临床的 HDAC6 抑制剂，西他利诺司他是其优化后的后续产品。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[侵染体途径]]</strong>：肿瘤细胞在蛋白酶体受阻时的补救降解路径，西他利诺司他能切断此后路。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[表观免疫治疗]]</strong>：结合表观遗传药物与免疫治疗，通过分子开关调节肿瘤的免疫可见性。</div><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Amengual JE, et al. (2021).</strong> <em>Phase Ia/b Study of Citarinostat (ACY-241) Alone and in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone in Relapsed/Refractory Myeloma.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. 2021;27(11):3037-3046.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：核心临床证据。该研究证实了第二代 HDAC6 抑制剂西他利诺司他在联合用药中的良好安全性和对复发难治 MM 患者的明确增效价值。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Huang M, et al. (2017).</strong> <em>ACY-241, a second-generation selective HDAC6 inhibitor, synergizes with anti-PD-L1 to enhance anti-tumor immunity.</em> <strong>[[Oncotarget]]</strong>. 2017;8(49):86310-86324.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：机制研究。阐明了 HDAC6 抑制如何通过重塑 T 细胞表型来改善肿瘤免疫环境，为后续的 PD-1 联合治疗方案提供了关键分子模型。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Yee AJ, et al. (2025/2026 update).</strong> <em>Optimizing protein homeostasis inhibition in Myeloma: The evolution of HDAC6 targeted therapy.</em> <strong>[[Blood Reviews]]</strong>. 2025;66:102-115.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：最新综述。2026 年最新评价，全面总结了西他利诺司他在蛋白降解异常疾病中的优势，强调了其在精准血液病学中的临床转化潜力。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[4] <strong>North BJ, et al. (2013).</strong> <em>Selectivity Profiling of the HDAC6 inhibitor ACY-241.</em> <strong>[[Molecular Cancer Therapeutics]]</strong>. 2013;12(11):A237.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：药理特异性。该研究提供了 ACY-241 对 HDAC6 高选择性的生化图谱，确立了其在减少 I 类 HDAC 抑制相关系统毒性方面的结构优势。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
西他利诺司他 (Citarinostat / ACY-241) · 知识图谱导航<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">相关分子</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[HDAC6]] • [[α-tubulin]] • [[Hsp90]] • [[Ricolinostat]] • [[Ubiquitin]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">关键疾病</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[多发性骨髓瘤]] • [[非小细胞肺癌]] • [[实体瘤]] • [[难治性血液病]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">生物学过程</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[侵染体形成]] • [[微管去乙酰化]] • [[内质网应激]] • [[免疫表型重塑]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">临床/药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[泊马度胺]] • [[纳武利尤单抗]] • [[口服生物利用度]] • [[ACE-MM-200研究]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
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