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CD137 - 版本历史
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[CD137]]</strong>，亦称为 <strong>[[4-1BB]]</strong> 或 <strong>[[TNFRSF9]]</strong>，是肿瘤坏死因子受体超家族（<strong>[[TNFRSF]]</strong>）的成员，是一种关键的 T 细胞共刺激分子。<strong>[[CD137]]</strong> 主要表达于活化的 <strong>[[CD8+ T细胞]]</strong>、<strong>[[CD4+ T细胞]]</strong>、<strong>[[NK细胞]]</strong> 及 <strong>[[树突状细胞]]</strong> 表面。通过与其配体 <strong>[[CD137L]]</strong> 结合，<strong>[[CD137]]</strong> 能够诱导强大的促生存信号，增强 T 细胞的增殖、细胞因子分泌并预防 <strong>[[激活诱导的细胞死亡]]</strong>（AICD）。在肿瘤免疫治疗中，<strong>[[CD137]]</strong> 被视为极具潜力的靶点，旨在通过激动型抗体或 <strong>[[CAR-T]]</strong> 疗法重塑抗肿瘤免疫应答，但其临床开发一直受困于 <strong>[[肝毒性]]</strong> 与系统性免疫激活的平衡。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #ffffff 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">CD137 (4-1BB)</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">TNFRSF9 · 诱导型 T 细胞共刺激受体</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">CD137: Co-stimulatory glycoprotein on activated lymphocytes</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">主要配体：<strong>[[CD137L]]</strong> (4-1BBL)</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;"><strong>[[Entrez]]</strong>ID</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3604</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[HGNC]]</strong>ID</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">11924</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[UniProt]]</strong></th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Q07011</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体定位</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1p36.22</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~30 kDa (单体)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">表达模式</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">诱导型表达</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">研究热点</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #1e40af;">双抗 / 溶瘤病毒</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：多维共刺激信号的转导</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
<strong>[[CD137]]</strong> 作为“二号信号”的重要供体，其激活过程涉及复杂的蛋白质支架募集：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>受体三聚化：</strong> <strong>[[CD137]]</strong> 激动剂诱导受体分子在胞膜发生三聚化。由于其胞内段缺乏激酶活性，必须招募 <strong>[[TRAF1]]</strong>、<strong>[[TRAF2]]</strong> 和 <strong>[[TRAF3]]</strong> 等信号接头蛋白。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游通路激活：</strong> 通过招募 TRAFs，激活 <strong>[[NF-κB]]</strong>（经典与非经典途径）、<strong>[[MAPK]]</strong>（JNK/p38）以及 <strong>[[PI3K/AKT]]</strong> 通路，从而上调抗凋亡蛋白（如 Bcl-xL），促进细胞长效生存。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>代谢重塑：</strong> <strong>[[CD137]]</strong> 信号能诱导 T 细胞线粒体生物合成增加，增强 <strong>[[脂肪酸氧化]]</strong>，这对于形成 <strong>[[记忆性 T 细胞]]</strong> 并在严苛的肿瘤微环境中维持杀伤力至关重要。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床药物开发矩阵</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">药物名称</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">开发公司/类型</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">药理特征与临床局限</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[Urelumab]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">BMS (IgG4 激动型抗体)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">强效激动剂，但由于非特异性激活，临床表现出严重的 <strong>[[转氨酶升高]]</strong> 与肝毒性。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[Utomilumab]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">辉瑞 (IgG2 激动型抗体)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">安全性良好，无明显肝毒性，但作为单药治疗的 <strong>[[抗肿瘤活性]]</strong> 相对较弱。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[4-1BB/PD-L1]] 双抗</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多企业布局 (BsAb)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">旨在利用 <strong>[[PD-L1]]</strong> 介导的富集作用，实现 CD137 信号在肿瘤局部的条件性激活。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床应用与减毒策略</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
针对 <strong>[[CD137]]</strong> 靶点，目前的研发策略已由全系统激活转向“<strong>[[局部条件激活]]</strong>”：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双特异性抗体介导：</strong> 如 [[PD-L1]]/4-1BB 双抗。只有当抗体的一端结合了肿瘤表面的抗原后，另一端的 4-1BB 结合域才能聚集成簇并激活 T 细胞，从而大幅降低外周循环的免疫毒性。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CAR-T 胞内共刺激域：</strong> <strong>[[4-1BB]]</strong> 胞内域被广泛用于第二代 <strong>[[CAR-T]]</strong> 结构（如已获批的 Kymriah）。相比于 <strong>[[CD28]]</strong> 域，4-1BB 域赋予 CAR-T 细胞更持久的存活期和更温和的细胞因子释放。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>溶瘤病毒局部给药：</strong> 通过溶瘤病毒在瘤内表达 <strong>[[CD137L]]</strong> 或抗体片段，将免疫刺激效应严格限制在 <strong>[[肿瘤微环境]]</strong>（TME）内。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[OX40]] (CD134)：</strong> 另一重要的 TNFRSF 成员，常与 CD137 在多重共刺激策略中被提及。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[免疫检查点]]：</strong> 不同于 PD-1 的“刹车”机制，CD137 属于“油门”类靶点。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[肝毒性]]：</strong> 早期 CD137 激动剂失败的主要临床安全屏障。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[FcγR]] 依赖性：</strong> 许多 CD137 激动剂的交联和活性高度依赖于组织中的 Fc 受体。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Melero I, et al. (1997).</strong> <em>Monoclonal antibodies against the 4-1BB T-cell activation molecule eradicate established tumors.</em> <strong>[[Nature Medicine]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：该项里程碑式研究首次揭示了通过激活 4-1BB 信号诱导肿瘤清除的可能性，开启了共刺激抗体时代。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Segal NH, et al. (2017).</strong> <em>Urelumab in Patients with Advanced Solid Tumors.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>.[Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：全面总结了早期 CD137 激动剂的临床经验，详细量化了剂量相关肝毒性对免疫激动剂开发的启示。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
CD137 (4-1BB) 生物学 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[OX40]]</strong>•<strong>[[CD40]]</strong>•<strong>[[GITR]]</strong>•<strong>[[PD-1]]</strong>•<strong>[[CTLA-4]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">代表药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[Urelumab]]</strong>•<strong>[[Utomilumab]]</strong>•<strong>[[Cinrexafusp]]</strong>•<strong>[[Evunabezumab]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[BMS]]</strong>•<strong>[[Pfizer]]</strong>•<strong>[[AstraZeneca]]</strong>•<strong>[[天演药业]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前沿方向</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[肿瘤相关巨噬细胞调控]]</strong>•<strong>[[三级淋巴结构诱导]]</strong>•<strong>[[掩蔽型激动剂]]</strong>•<strong>[[小分子受体激动剂]]</strong></td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
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