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CBP - 版本历史
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>CBP</strong>（<strong>CREB-binding protein</strong>，基因符号 <strong>[[CREBBP]]</strong>）是一种功能强大的转录共激活因子和<strong>[[组蛋白乙酰转移酶]]</strong> (HAT)。它与高度同源的 <strong>[[p300]]</strong> (EP300) 蛋白常被合称为“p300/CBP”，是细胞核内最重要的表观遗传“书写器” (Writer) 之一。CBP 不仅通过乙酰化组蛋白（如 H3K18ac, H3K27ac）来松弛染色质结构，促进基因转录，还能作为物理支架，协调包括 <strong>[[p53]]</strong>、<strong>[[NF-κB]]</strong> 和 <strong>[[CREB]]</strong> 在内的 400 多种转录因子的组装。CBP 的单倍剂量不足会导致一种特征性的先天性疾病——<strong>[[鲁宾斯坦-泰比综合征]]</strong> (RTS)。而在肿瘤中，CBP 扮演着复杂的角色：在急性白血病中常发生染色体易位（如 MOZ-CBP），而在滤泡性淋巴瘤中则常发生功能缺失性突变。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">CBP</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene: CREBBP (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
[[Image:CBP_HAT_Domain_Structure.png|100px|CBP蛋白结构域示意图]]<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">组蛋白乙酰转移酶 / 表观遗传调节子</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">基因符号</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">CREBBP</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">常用简称</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">CBP, KAT3A</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">16p13.3</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1387</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Q92793</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">蛋白类型</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">乙酰转移酶 (HAT) / 共激活因子</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">同源蛋白</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[p300]] (EP300)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">氨基酸数</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>2442 aa</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~265 kDa</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">关键底物</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;">Histone H3 (K18/K27), p53</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：染色质的“松弛剂”与“胶水”</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
CBP 是连接上游信号通路与下游基因转录的枢纽。它的巨大体积和多结构域特性，使其能像“分子胶水”一样将转录复合物聚合在一起。<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>HAT 活性 (表观遗传重塑)：</strong><br />
<br>CBP 含有一个保守的 HAT 结构域，能将乙酰基团转移到组蛋白（主要是 H3 和 H4）的赖氨酸残基上。乙酰化中和了组蛋白的正电荷，减弱其与 DNA（负电荷）的结合，导致染色质结构变得松散（常染色质化），从而允许 RNA 聚合酶进入并启动转录。它是<strong>[[增强子]]</strong> (Enhancer) 活性的关键标志物 (H3K27ac)。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>支架功能 (Scaffolding)：</strong><br />
<br>CBP 含有多个蛋白互作结构域：<br />
<br> - <strong>KIX 域：</strong> 结合 CREB, MYB, p53。<br />
<br> - <strong>Bromodomain：</strong> 识别乙酰化的赖氨酸（阅读器功能），帮助 CBP 锚定在活化的染色质上。<br />
<br> - <strong>TAZ1/TAZ2 域：</strong> 结合 HIF-1α, STAT1 等。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非组蛋白乙酰化：</strong><br />
<br>除了组蛋白，CBP 还乙酰化 p53（增强其稳定性）、NF-κB 等非组蛋白，直接调节其转录活性。</li><br />
</ul><br />
<br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：发育缺陷与血液肿瘤</h2><br />
<div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">单倍剂量不足 (Haploinsufficiency)</h3><br />
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
CBP 的剂量极其敏感。仅仅丢失一个等位基因的功能（50% 的蛋白水平）就足以导致严重的全身性发育障碍，即<strong>[[鲁宾斯坦-泰比综合征]]</strong>。这表明 CBP 在胚胎发育过程中是不可替代的限速因子。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">分子机制</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床表型</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[鲁宾斯坦-泰比综合征]] (RTS 1型)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>胚系突变</strong> (杂合缺失)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">特征性的“宽拇指”和“宽大脚趾”、中重度智力障碍、特殊面容（鸟喙鼻）、生长迟缓以及癌症风险增加。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[滤泡性淋巴瘤]] / DLBCL</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>体细胞突变</strong> (HAT域失活)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在约 40% 的 FL 和 DLBCL 中，CREBBP 发生失活突变，导致 Bcl6 抑制解除和免疫逃逸（MHC II 下调）。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[急性髓系白血病]] (AML)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>染色体易位</strong><br>t(8;16) (MOZ-CBP)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">产生融合蛋白。CBP 被融合到 MOZ 或 MLL 上，导致异常的染色质乙酰化模式，驱动白血病发生。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：合成致死与表观遗传重编程</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
针对 CBP 的药物开发主要利用其与 p300 的合成致死关系，或针对其 HAT 活性。<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>合成致死 (Synthetic Lethality)：</strong> <br />
<br>在 CBP 突变（功能缺失）的癌症（如淋巴瘤）中，癌细胞完全依赖于同源蛋白 p300 来维持生存。使用选择性的 <strong>[[p300抑制剂]]</strong> 可以特异性杀伤 CBP 缺失的癌细胞，而对正常细胞（拥有 CBP 和 p300 双重保险）毒性较小。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>HAT 抑制剂：</strong><br />
<br>如 <strong>A-485</strong>。直接抑制 CBP/p300 的乙酰转移酶活性，在增强子驱动的癌症（如前列腺癌、乳腺癌）中显示出抗肿瘤活性，通过抑制 MYC 等癌基因的表达。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Bromodomain 抑制剂：</strong><br />
<br>如 <strong>CCS1477</strong>。针对 CBP/p300 的 Bromodomain，阻止其结合乙酰化染色质，从而阻断癌基因转录。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Petrij F, et al. (1995).</strong> <em>Rubinstein-Taybi syndrome caused by mutations in the transcriptional co-activator CBP.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 1995;376(6538):348-351.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：疾病根源。首次鉴定了 RTS 的致病基因是 CBP，揭示了通用转录共激活因子在特定发育过程中的剂量敏感性。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Pasqualucci L, et al. (2011).</strong> <em>Inactivating mutations of acetyltransferase genes in B-cell lymphoma.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 2011;471(7337):189-195.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：肿瘤基因组学。发现 CREBBP 和 EP300 在滤泡性淋巴瘤中高频发生失活突变，确立了它们作为“单倍剂量不足型肿瘤抑制因子”的地位。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Ogiwara H, et al. (2016).</strong> <em>Targeting the Vulnerability of CREBBP-Deficient Small Cell Lung Cancer by a Selective p300/CBP Bromodomain Inhibitor.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>. 2016;6(4):392-405.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：合成致死。证实了在 CBP 缺失的肿瘤中，抑制 p300 可以诱导合成致死，为精准治疗提供了强有力的策略。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[4] <strong>Bannister AJ, Kouzarides T. (1996).</strong> <em>The CBP co-activator is a histone acetyltransferase.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 1996;384(6610):641-643.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：功能鉴定。首次发现 CBP 具有内在的组蛋白乙酰转移酶活性，将转录调控与染色质修饰直接联系起来，是表观遗传学领域的里程碑。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
CBP (CREBBP) · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">家族成员</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[p300]] (EP300) • KAT3家族</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键疾病</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[鲁宾斯坦-泰比综合征]] (RTS) • [[滤泡性淋巴瘤]] • [[白血病]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">生物机制</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[组蛋白乙酰化]] (H3K27ac) • [[转录共激活]] • [[增强子]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[HAT抑制剂]] (A-485) • [[Bromodomain抑制剂]] • [[p300抑制剂]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
77921020