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C797 - 版本历史
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>C797</strong> 指的是表皮生长因子受体（<strong>[[EGFR]]</strong>）蛋白激酶结构域第 797 位的<strong>半胱氨酸</strong>（Cysteine）残基。这一位点具有极高的药理学意义，它是所有第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（如<strong>[[奥希替尼]]</strong>、阿美替尼）与 EGFR 形成<strong>不可逆共价键</strong>的结合靶点。C797 位点的突变——最常见的是 <strong>[[C797S]]</strong>（半胱氨酸突变为丝氨酸）——会破坏共价结合的化学基础，导致药物无法锁死受体，从而引起对第三代 TKI 的获得性耐药。C797S 是目前 EGFR 突变肺癌治疗中继 [[T790M]] 之后最棘手的耐药机制之一。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">C797 / C797S</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Covalent Binding Site & Resistance (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
[Image:EGFR_C797S_mutation_structure_drug_binding_loss]<br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">机制：-SH (巯基) 突变为 -OH (羟基)</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">位点信息</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">所属蛋白</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[EGFR]] (HER1)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">位置</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">外显子 20 (Exon 20)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">正常残基</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;"><strong>半胱氨酸</strong> (Cys / C)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">功能角色</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">ATP 结合口袋边缘<br>共价药物锚点</td><br />
</tr><br />
<br />
<tr><br />
<th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">突变特征 (C797S)</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">突变类型</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">获得性耐药突变</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">突变结果</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">丝氨酸 (Ser / S) 取代 Cys</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">发生率</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">二线奥希替尼耐药后 ~10-26%<br>一线耐药后 ~7%</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569;">应对策略</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; color: #64748b;">第四代 TKI (BLU-945)<br>双抗 (Amivantamab)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：失去的“抓手”</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
理解 C797 及其突变的关键在于化学键的性质：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>正常状态 (C797)：</strong> 半胱氨酸含有一个高活性的<strong>巯基</strong>（-SH）。第三代 EGFR-TKI（如奥希替尼）含有一个亲电的<strong>丙烯酰胺弹头</strong>。当药物进入 ATP 口袋时，弹头与 C797 的巯基发生 <strong>Michael 加成反应</strong>，形成极其稳定的共价键。这使得药物即使在低浓度下也能永久占据 ATP 位点。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>突变状态 (C797S)：</strong> 当半胱氨酸突变为丝氨酸时，侧链变成了<strong>羟基</strong>（-OH）。羟基的亲核性远弱于巯基，无法与药物的丙烯酰胺基团发生加成反应。<br />
<br><strong>结果：</strong> 奥希替尼无法形成共价键，只能依靠微弱的非共价力结合，结合亲和力下降数千倍，导致严重的耐药。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床困境：顺式 (Cis) 与反式 (Trans)</h2><br />
<br />
<div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">突变位置决定生死</h3><br />
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
当患者在服用奥希替尼后出现 C797S 突变时，通常还伴随着之前的 T790M 突变。这两个突变在 DNA 链上的位置关系至关重要：<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">构型</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">描述</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">潜在治疗策略</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">反式 (Trans)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">C797S 和 T790M 位于<strong>不同</strong>的等位基因（染色体）上。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>联合疗法：</strong><br>一代 TKI (结合 C797S 所在的 T790M- 链) + 三代 TKI (结合 T790M+ 链) 可能有效。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; color: #b91c1c;">顺式 (Cis)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">C797S 和 T790M 位于<strong>同一</strong>等位基因上。绝大多数（>80%）临床病例属于此类。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>极难治疗：</strong><br>对所有一、二、三代 TKI 均耐药。<br>需使用<strong>[[第四代EGFR-TKI]]</strong> (如 BBT-176, BLU-945) 或双抗联合化疗。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">仅 C797S</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">罕见。多见于一线使用奥希替尼耐药后（此时尚未产生 T790M）。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">可能回用<strong>第一代 TKI</strong> (如吉非替尼、厄洛替尼)，因为一代药不依赖 C797 的共价结合。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">攻克 C797S：第四代抑制剂</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
针对 C797S 突变，目前业界正在开发<strong>第四代 EGFR-TKI</strong>。这些药物的设计思路通常是：<br />
<br>1. <strong>变构抑制：</strong> 不结合 ATP 口袋，而是结合 EGFR 的其他变构位点（如 [[EAI045]]），从而避开 C797S 的位阻。<br />
<br>2. <strong>可逆结合：</strong> 重新设计高亲和力的可逆抑制剂，不依赖与 C797 的共价键。<br />
<br>3. <strong>代表药物：</strong> BLU-945, BBT-176, JIN-A02 (目前多处于 I/II 期临床)。<br />
</p><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Thress KS, et al. (2015).</strong> <em>Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring T790M.</em> <strong>[[Nature Medicine]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：历史性发现，首次报道了 C797S 是奥希替尼的主要耐药机制，并揭示了其对共价结合的破坏作用。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Niederst MJ, et al. (2015).</strong> <em>The allelic context of the C797S mutation acquired upon treatment with third-generation EGFR inhibitors impacts sensitivity to subsequent treatment strategies.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：阐明了“顺式 (Cis)”与“反式 (Trans)”构型对药物敏感性的巨大差异，为临床联合用药提供了理论指导。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Leonetti A, et al. (2019).</strong> <em>Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer.</em> <strong>[[British Journal of Cancer]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：系统综述，详细比较了一线和二线使用奥希替尼后 C797S 发生率的差异（一线使用时 C797S 较少见，MET 扩增更多见）。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
C797(S) · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">上游靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[EGFR]] • [[T790M]] (前置耐药) • [[外显子20]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">相关药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[奥希替尼]] (共价结合) • [[阿美替尼]] • [[伏美替尼]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">耐药构型</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[顺式]] (Cis, 难治) • [[反式]] (Trans, 可联用)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">未来疗法</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[第四代EGFR-TKI]] • [[BLU-945]] • [[埃万妥单抗]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
77921020