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Birabresib - 版本历史
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[Birabresib]]</strong>（通用名为 <strong>[[比拉布雷塞]]</strong>，研发代码 <strong>[[OTX015]]</strong> 或 <strong>[[MK-8628]]**），是一种口服、强效且具有选择性的 <strong>[[BET抑制剂]]</strong>。作为该领域的先驱分子，它通过靶向结合 <strong>[[BET蛋白]]</strong>（主要是 <strong>[[BRD2]]</strong>、<strong>[[BRD3]]</strong> 和 <strong>[[BRD4]]</strong>）的溴结构域，阻断其识别组蛋白上的乙酰化信号，从而下调 <strong>[[MYC]]</strong> 等关键癌基因的转录。<strong>[[Birabresib]]</strong> 最初由 <strong>[[OncoEthix]]</strong> 研发，后被 <strong>[[默沙东]]</strong> 收购，在针对 <strong>[[急性髓系白血病]]</strong>（<strong>[[AML]]</strong>）、<strong>[[弥漫大B细胞淋巴瘤]]</strong>（<strong>[[DLBCL]]</strong>）以及 <strong>[[NUT中线癌]]</strong> 的早期临床研究中证明了表观遗传干预的可行性。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Birabresib (OTX015)</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">MK-8628 · 比拉布雷塞</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">Birabresib: Small-molecule bromodomain reader inhibitor</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px;">靶点蛋白：<strong>[[BRD4]]</strong> / <strong>[[BRD2]]</strong></div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%; font-weight: normal;"><strong>[[Entrez]]</strong>ID</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">23533 (<strong>[[BRD4]]</strong>)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e880; font-weight: normal;"><strong>[[HGNC]]</strong>ID</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1105</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: normal;"><strong>[[UniProt]]</strong></th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">O60885</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: normal;">分子量</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">491.9 g/mol</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: normal;">给药途径</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 (Oral)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: normal;">研发厂家</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[默沙东]]</strong> (MSD)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; font-weight: normal;">研究状态</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #64748b;">中止/科研用途</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：阻断“阅读器”蛋白的致癌转录</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
<strong>[[Birabresib]]</strong> 的核心药理机制基于对表观遗传信号的干预：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;">溴结构域竞争：该分子模拟 <strong>[[乙酰化赖氨酸]]</strong> 结构，通过高亲和力竞争性占据 <strong>[[BET蛋白]]</strong> 的 <strong>[[BD1]]</strong> 和 <strong>[[BD2]]</strong> 溴结构域口袋。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;">干扰转录延伸：当 BET 蛋白（如 <strong>[[BRD4]]</strong>）无法识别组蛋白上的乙酰化标记时，其募集 <strong>[[P-TEFb]]</strong> 复合体和 <strong>[[RNA聚合酶II]]</strong> 的能力被削弱。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MYC]]</strong> 轴心抑制：<strong>[[Birabresib]]</strong> 能够快速且特异性地关闭 <strong>[[MYC]]</strong>、<strong>[[BCL2]]</strong> 及 <strong>[[CDK6]]</strong> 等下游原癌基因的转录，这在高度依赖 MYC 驱动的血液肿瘤中尤为显著。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;">诱导分化与凋亡：在 <strong>[[急性髓系白血病]]</strong> 模型中，该药能诱导未成熟的母细胞发生髓系分化并触发 <strong>[[细胞凋亡]]</strong>。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心临床评估矩阵 (早中期研究)</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%; font-weight: bold;">适应症研究</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; font-weight: bold;">临床表现 (Phase 1)</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; font-weight: bold;">临床评价</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[AML]]</strong> / <strong>[[MDS]]</strong></td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">部分患者实现骨髓母细胞比例显著下降。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">首次在临床证明 <strong>[[BET抑制剂]]</strong> 对血液瘤的单药活性。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[DLBCL]]</strong></td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">观察到持久的客观缓解案例。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">对 <strong>[[MYC]]</strong> 过表达亚型表现出更好的敏感性趋势。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[NUT中线癌]]</strong></td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">快速实现临床获益，但缓解期较短。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对该罕见致死性疾病展示了特定的生物学打击力。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要限制毒性</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;" colspan="2;">严重的 <strong>[[血小板减少]]</strong>、胃肠道副反应及全身疲劳。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：早期开发的经验与挑战</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
<strong>[[Birabresib]]</strong> 的研发历程为后来的 <strong>[[BET抑制剂]]</strong> 提供了宝贵的“去风险化”参考：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[治疗窗口]]</strong> 优化：早期研究显示其 <strong>[[骨髓抑制]]</strong> 具有明显的剂量依赖性，这导致维持剂量难以达到理想的稳态转录抑制，促使后续药物（如 <strong>[[Pelabresib]]</strong>）转向间歇给药策略。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;">生物标志物筛选：临床观察到携带 <strong>[[MYC]]</strong> 和 <strong>[[BCL2]]</strong> 重排的淋巴瘤患者更易获益，确立了“<strong>[[致癌驱动依赖]]</strong>”的筛选逻辑。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;">联合增效路径：虽然 <strong>[[Birabresib]]</strong> 单药活性受限，但其与 <strong>[[维奈克拉]]</strong> 或 <strong>[[JAK抑制剂]]</strong> 的协同潜力为 2026 年的主流联合方案奠定了理论基础。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[BRD4]]</strong>：调节超级增强子的核心蛋白，<strong>[[Birabresib]]</strong> 的主攻靶点。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[MYC]]</strong>：被视为“不可成药”的致癌核心，通过 BET 抑制实现间接打击。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Pelabresib]]</strong>：在 <strong>[[Birabresib]]</strong> 之后，目前临床进展最成功的 BETi 代表药物。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[NUT中线癌]]</strong>：由 BRD4-NUT 融合基因驱动的极高侵袭性肿瘤。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] Berthon C, et al. (2015). <strong>[[OTX015]]</strong> (MK-8628), a novel <strong>[[BET抑制剂]]</strong>, for patients with <strong>[[AML]]</strong>: a dose-escalation, phase 1 study. <strong>[[The Lancet Haematology]]</strong>.<br />
<br><span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究在全球范围内首次展示了 BET 抑制剂在人类白血病治疗中的药理活性。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] Stathis A, et al. (2016). Clinical Activity of <strong>[[OTX015]]</strong> in Patients with <strong>[[淋巴瘤]]</strong> and <strong>[[多发性骨髓瘤]]</strong>. <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>.[Academic Review]<br />
<br><span style="color: #475569;">[学术点评]：总结了 <strong>[[Birabresib]]</strong> 在侵袭性淋巴瘤中的初步疗效及对 <strong>[[MYC]]</strong> 表达的影响。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
Birabresib (BETi 先驱) 诊疗生态 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[BRD4]]</strong>•<strong>[[MYC]]</strong>•<strong>[[CDK6]]</strong>•<strong>[[BCL2]]</strong>•<strong>[[P-TEFb]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究对比</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[Pelabresib]]</strong>•<strong>[[Molibresib]]</strong>•<strong>[[BMS-986158]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[默沙东]]</strong>•<strong>[[OncoEthix]]</strong>•<strong>[[FDA]]</strong>•<strong>[[ASCO]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">里程碑价值</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">确立 <strong>[[溴结构域]]</strong> 靶向性•首次发现 <strong>[[血小板减少]]</strong> 剂量限制性•推动了 <strong>[[表观遗传]]</strong> 药物的一线联合研究</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.138.80