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BBI-355 - 版本历史
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>BBI-355</strong> 是一款由 Black Diamond Therapeutics 开发的、首创的（First-in-class）、高选择性口服 <strong>[[Wee1 激酶]]</strong> 抑制剂。作为一种 MasterKey 抑制剂，BBI-355 旨在通过阻断 Wee1 对 <strong>[[CDK1]]</strong> 的抑制性磷酸化，破坏肿瘤细胞的 $G_2/M$ 检查点。该药物特别针对具有 <strong>[[CCNE1]]</strong>（细胞周期蛋白 E1）扩增或其他 DNA 损伤响应（DDR）通路改变的实体瘤。在 <strong>[[合成致死]]</strong> 原理的驱动下，BBI-355 能够强行推动带有复制压力的肿瘤细胞进入有丝分裂，导致染色体灾难性破碎和细胞凋亡。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[BBI-355]]</div><br />
<div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Wee1 抑制剂 / 在研药物 · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">研发阶段：临床 I/II 期</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">核心靶点</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Wee1 激酶</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药方式</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">口服 (Oral)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发公司</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">Black Diamond Therapeutics</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床试验 ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">NCT05411965</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要生物标志物</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">CCNE1 扩增, FBXW7 突变</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">治疗机制</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">合成致死 / DDR 抑制</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：MasterKey 靶向策略</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
BBI-355 的核心设计在于解决第一代 Wee1 抑制剂（如 Adavosertib）在选择性和药代动力学上的局限性：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>精准拦截 $G_2$ 停滞：</strong> 肿瘤细胞在遭遇 <strong>[[复制压力]]</strong> 时高度依赖 Wee1 介导的 $G_2$ 停滞进行 DNA 修复。BBI-355 通过抑制 Wee1，解除对 CDK1（Tyr15）的磷酸化，迫使细胞跳过修复直接进入 M 期。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>诱导有丝分裂灾难：</strong> 带有受损 DNA 的细胞在 M 期发生 <strong>[[染色体不分离]]</strong> 和微核化，最终引发不可逆的细胞死亡。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>针对 CCNE1 扩增的特异性：</strong> <strong>[[CCNE1]]</strong> 扩增会导致核苷酸库耗尽并增加复制起点点火，使肿瘤细胞处于“极度复制压力”状态，这使它们对 BBI-355 的抑制效应表现出极高的合成致死敏感性。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>优化的药代动力学：</strong> 相比前代药物，BBI-355 具有更好的靶点停留时间和更低的脱靶毒性，允许更灵活的给药窗口。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床评价：BBI-355 试验数据概览</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">试验编号</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究阶段</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">目标人群</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #334155;">预期临床价值</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">NCT05411965</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">Phase 1/2</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">具有 DDR 改变的晚期实体瘤。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">评估耐受性及确定 RP2D。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">生物标志物研究</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">转化医学</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">CCNE1, FBXW7, PPP2R1A 变异。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">精准筛选高响应人群。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：从单药到联合方案</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
BBI-355 的应用策略充分利用了肿瘤细胞对细胞周期调控的“成瘾性”：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>单药靶向：</strong> 针对 <strong>[[卵巢癌]]</strong>、子宫内膜癌和三阴性乳腺癌中常见的 <em>CCNE1</em> 扩增，BBI-355 作为单药即可诱导显著的肿瘤退缩。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合 PARP 抑制剂：</strong> 通过同时阻断 <strong>[[同源重组]]</strong>（由 PARPi 诱导压力）和 $G_2$ 检查点（由 BBI-355 拦截），实现双重 DDR 封锁。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服铂类耐药：</strong> 许多对铂类化疗耐药的肿瘤通过增强 Wee1 活性来修复损伤，BBI-355 的介入可重新逆转耐药性。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>安全性监测：</strong> 重点关注中性粒细胞减少和血小板减少等血液学毒性，需通过间歇给药方案进行优化。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155; list-style-type: none;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Wee1]]</strong>：BBI-355 的核心抑制靶标，细胞周期的守门人。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[CCNE1]] (Cyclin E1)</strong>：预测 BBI-355 疗效的最关键候选生物标志物。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[复制压力]]</strong>：由癌基因活化引起的 DNA 复制叉停滞状态。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Adavosertib]]</strong>：第一代 Wee1 抑制剂，为 BBI-355 的开发提供了基准数据。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Black Diamond Therapeutics (2023).</strong> <em>Preclinical Characterization of BBI-355: A Highly Selective Wee1 Inhibitor.</em> <strong>[[AACR Annual Meeting]]</strong>. [Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：该数据展示了 BBI-355 在 CCNE1 扩增模型中优于一代抑制剂的选择性。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>NCT05411965.</strong> <em>Study of BBI-355 in Patients With Advanced Solid Tumors.</em> <strong>[[ClinicalTrials.gov]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心价值]：记录了 BBI-355 首次人体试验的设计及目标患者分层。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
BBI-355：Wee1 靶向治疗与 DDR 监测 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">调控靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Wee1 Kinase]] • [[CDK1 phosphorylation]] • [[G2 checkpoint]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">预测标志</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[CCNE1 Amplification]] • [[FBXW7 Loss]] • [[TP53 Mutation]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联策略</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Synthetic Lethality]] • [[DNA Damage Response]] • [[Chemosensitization]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">生物后果</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Mitotic Catastrophe]] • [[DNA Double-strand Breaks]] • [[Apoptosis]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.136.101