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Asciminib - 版本历史
2026-04-21T08:38:30Z
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.5px solid #0f172a; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>Asciminib</strong> (阿西米尼) 是首个获批的 <strong>STAMP 抑制剂</strong> (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket)，代表了慢性粒细胞白血病 (CML) 治疗的全新范式。不同于所有前代 TKI（如 [[伊马替尼]]、[[达沙替尼]]）靶向 ATP 结合位点，Asciminib 通过结合 BCR-ABL1 蛋白的<strong>豆蔻酰口袋 (Myristoyl pocket)</strong>，以变构调节的方式“锁死”激酶的非活性构象。这种独特的机制使其能够克服 ATP 位点的经典耐药突变（包括 <strong>[[T315I]]</strong>），并显著减少了脱靶毒性。在 2026 年的临床指南中，Asciminib 不仅是多线耐药患者的救命药物，更凭借 ASC4FIRST 研究的优异数据，晋升为新诊断 CML 患者的优选<strong>一线治疗</strong>方案。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Asciminib 档案</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">First-in-Class STAMP Inhibitor</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<div style="width: 140px; height: 80px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; border-radius: 4px; color: #64748b; font-size: 0.7em; line-height: 1.4;"><br />
结合位点:<br>Myristoyl Pocket<br>(Allosteric Site)<br />
</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">机制：模拟自然自抑制状态</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">通用名</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">Asciminib</td></tr><br />
<tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">商品名</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">Scemblix (商科布)</td></tr><br />
<tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">CAS 号</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">1492952-76-7</td></tr><br />
<tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">分子量</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">449.8 Da</td></tr><br />
<br />
<tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">药物类别</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af; font-weight: bold;">变构抑制剂 (Allosteric)</td></tr><br />
<tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">唯一靶点</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">[[BCR-ABL1]]</td></tr><br />
<tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">特异性</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">极高 (不抑制 SRC/KIT)</td></tr><br />
<br />
<tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">半衰期</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">~ 5.5 小时</td></tr><br />
<tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; background-color: #f8fafc;">给药途径</th><td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">口服 (空腹要求严格)</td></tr><br />
<tr><th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f8fafc;">关键优势</th><td style="padding: 10px 12px; color: #1e40af; font-weight: bold;">克服 ATP 位点耐药<br>安全性优于 Ponatinib</td></tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：STAMP 变构调节</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
Asciminib 的设计灵感来源于 ABL1 激酶天然的自抑制机制，其作用方式与传统 TKI 截然不同：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>天然缺陷修复：</strong> 在正常的 ABL1 蛋白中，N 端的豆蔻酰基团会插入激酶结构域底部的疏水口袋，诱导蛋白折叠成自抑制状态。而在 BCR-ABL1 融合蛋白中，这一豆蔻酰基团缺失，导致激酶持续激活。Asciminib 像一把“分子钥匙”，外源性地结合到这个空的<strong>豆蔻酰口袋</strong>中。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构锁死：</strong> 通过占据该口袋，Asciminib 强迫 BCR-ABL1 发生构象改变，重新折叠成类似于天然 ABL1 的非活性状态。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双重封锁潜力：</strong> 由于 Asciminib 不占用 ATP 结合位点，它可与 ATP 竞争性抑制剂（如 [[伊马替尼]] 或 [[普纳替尼]]）联合使用，实现对 BCR-ABL1 的“夹击”，理论上可清除极深度的残留白血病克隆。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：从末线挽救到一线首选</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">治疗线数</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">适应症/剂量</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床价值 (2026 Consensus)</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">一线治疗 (1L)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">80mg QD</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">基于 ASC4FIRST 研究，相比标准 TKI 显示出更优的 <strong>[[MMR]]</strong> 率和极佳的耐受性，正逐步取代二代 TKI 成为新标准。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">耐药/不耐受 (≥3L)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">40mg BID 或 80mg QD</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">对于既往 TKI 治疗失败的患者，是标准挽救疗法。无心血管毒性风险，优于普纳替尼。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">T315I 突变</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">200mg BID (高剂量)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">唯一可替代 [[普纳替尼]] 的选择。虽然剂量较高，但避免了严重的动脉闭塞事件风险。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">精准用药与管理</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>特殊毒性监测：</strong> 尽管安全性良好，但需警惕 <strong>[[胰腺酶升高]]</strong> (脂肪酶/淀粉酶) 和轻度骨髓抑制。与其高特异性相关，心血管和胸膜毒性极低。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药机制：</strong> 长期使用可能诱发豆蔻酰口袋区域的突变（如 <strong>A337V</strong>, <strong>P465S</strong>），导致药物结合失效。此时回退使用 ATP 竞争性 TKI 可能有效。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>给药要求：</strong> 生物利用度受食物影响极大，必须在餐前 2 小时及餐后 1 小时内禁食（空腹服用）。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<p style="margin: 0; color: #334155;"><br />
[[STAMP 抑制剂]] • [[变构调节]] • [[豆蔻酰口袋]] • [[T315I]] • [[无治疗缓解 (TFR)]]<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Réa D, et al. (2021).</strong> <em>Asciminib vs. bosutinib in chronic-phase chronic myeloid leukemia previously treated with at least two tyrosine kinase inhibitors (ASCEMBL): a phase 3, open-label, randomised study.</em> <strong>The Lancet</strong>. 398(10313):1754-1765.<br><br />
<span style="color: #475569;">[关键临床]：确立了 Asciminib 在多线耐药患者中优于二代 TKI 的疗效，是其首次获批的基石。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Hochhaus A, et al. (2024).</strong> <em>Asciminib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. (ASC4FIRST Trial).</em> <strong>New England Journal of Medicine (NEJM)</strong>. 390.<br><br />
<span style="color: #475569;">[里程碑]：头对头比较证实 Asciminib 一线疗效优于标准 TKI，彻底改变了 CML 的一线治疗格局。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0;"><br />
[3] <strong>Schoepfer J, et al. (2018).</strong> <em>Discovery of Asciminib (ABL001), an Allosteric Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of BCR-ABL1.</em> <strong>Journal of Medicinal Chemistry</strong>. 61(18):8120-8135.<br><br />
<span style="color: #475569;">[药物发现]：详细阐述了 STAMP 抑制剂的构效关系与分子设计理念。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
Asciminib · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">前代药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[伊马替尼]] (一代) • [[尼洛替尼]] (二代) • [[普纳替尼]] (三代)</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">核心靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BCR-ABL1 (SH3-SH2-Kinase)]] • [[豆蔻酰结合袋]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">耐药机制</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[口袋突变 (A337V)]] • [[复合突变]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div></div>
77921020