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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[AZD5305]]</strong>（通用名：<strong>[[萨鲁帕利]]</strong> / <strong>[[Saruparib]]</strong>）是由 <strong>[[阿斯利康]]</strong>（AstraZeneca）研发的一种新一代、高选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（<strong>[[PARP1]]</strong>）抑制剂。作为第二代 PARP 抑制剂的代表，AZD5305 突破了传统 <strong>[[PARP 抑制剂]]</strong>（如奥拉帕利）同时抑制 PARP1 和 <strong>[[PARP2]]</strong> 的局限，通过极高的 PARP1 选择性显著降低了骨髓毒性。该药物旨在利用 <strong>[[合成致死]]</strong> 原理，精准治疗携带 <strong>[[BRCA 突变]]</strong>、<strong>[[PALB2 突变]]</strong> 或 <strong>[[RAD51C/D 突变]]</strong> 等同源重组修复缺陷（<strong>[[HRD]]</strong>）的晚期实体瘤，为患者提供了更宽的治疗窗口和更高的联合用药潜力。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">AZD5305</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Saruparib (Next-Gen PARP1i) · 点击展开详情</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em;">Selective PARP1 Inhibitor Structure</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">第二代高选择性抑制剂</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心靶点</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[PARP1]]</strong> (高度选择性)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">通用名</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[萨鲁帕利]] (Saruparib)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">选择性比例</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">PARP1 vs PARP2 > 400倍</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床阶段</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">II/III 期临床研究</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 (每日一次)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">研发公司</th><br />
<td style="padding: 10px 12px;">[[阿斯利康]] (AstraZeneca)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：选择性抑制与减毒增效</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
AZD5305 的药理设计核心在于对 <strong>[[PARP1]]</strong> 亚型的高度特异性，其机制具有显著的差异化优势：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高效合成致死：</strong> AZD5305 结合在 PARP1 的催化结构域，阻止 <strong>[[NAD+]]</strong> 结合并产生强效的 <strong>[[PARP 捕捉]]</strong>（Trapping）效应。在 <strong>[[BRCA]]</strong> 缺陷细胞中，这会导致无法修复的双链断裂（DSB）积累，最终诱导细胞凋亡。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>规避 PARP2 抑制：</strong> 传统抑制剂对 <strong>[[PARP2]]</strong> 的抑制是导致红系祖细胞毒性（如 <strong>[[贫血]]</strong>）的主因。AZD5305 对 PARP1 的选择性比 PARP2 高出 400 倍以上，从而极大减轻了血液学副作用。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>优异的药代动力学：</strong> 该分子具有较长的半衰期和良好的组织分布，支持每日一次的低剂量给药，且能产生比一代抑制剂更持久的靶点覆盖。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>入脑能力潜力：</strong> 早期数据显示 AZD5305 具有一定的血脑屏障穿透能力，有助于治疗 <strong>[[脑转移]]</strong> 病灶。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：PETRA 研究及扩展版图</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床试验/癌种</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">关键表现与数据摘要</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[PETRA 研究]] (Phase I/II)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在 <strong>[[gBRCA]]</strong> 突变的乳腺癌、卵巢癌中 <strong>[[ORR]]</strong> 表现优异。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">确立了 AZD5305 的安全性窗口及最优临床剂量。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">晚期前列腺癌 (mCRPC)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 <strong>[[新型内分泌治疗]]</strong>（NHT）显著提升了 <strong>[[rPFS]]</strong>。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为 <strong>[[HRR]]</strong> 突变前列腺癌的精准强化方案。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">联合免疫/ADC 治疗</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">探索联合 <strong>[[DS-8201]]</strong> 或 <strong>[[PD-L1 抑制剂]]</strong>。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">利用其低毒性优势，实现多机理协同抗肿瘤。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：安全性管理与个体化精准</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>广泛的基因筛查：</strong> 适应症不仅限于 <strong>[[BRCA1/2]]</strong>，还涵盖 <strong>[[PALB2]]</strong>、<strong>[[RAD51C]]</strong>、<strong>[[RAD51D]]</strong> 等 HRD 相关基因。建议通过 <strong>[[NGS]]</strong> 进行全基因组筛选。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>血液毒性监测：</strong> 尽管 <strong>[[贫血]]</strong> 和 <strong>[[血小板减少]]</strong> 的风险显著降低，但在治疗初期仍应定期监测血常规，以排除个体差异。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>胃肠道反应：</strong> 轻度恶心和疲劳是主要的不良反应，通常无需停药，可通过对症支持治疗解决。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合用药优化：</strong> 鉴于 AZD5305 的良好安全性，临床上正积极探索其与 <strong>[[化疗]]</strong>、<strong>[[ADC]]</strong> 药物的全剂量联合，旨在延缓耐药发生。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3><br />
<div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[PARP1]]</strong>：DNA 修复的关键蛋白，AZD5305 的精准选择性靶标。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[奥拉帕利]]</strong> (Olaparib)：全球首个 PARP 抑制剂，AZD5305 被视为其技术的革新迭代。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[合成致死]]</strong>：肿瘤精准治疗的核心理论，即两个基因同时失活导致细胞死亡。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[阿斯利康]]</strong>：AZD5305 的研制单位，在 DNA 损伤修复（DDR）领域具有全球领先地位。</div><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Yap TA, et al. (2022/2023 update).</strong> <em>First-in-class, highly selective PARP1 inhibitor AZD5305 in patients with advanced solid tumors: Results from the PETRA study.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong> / <strong>[[AACR]]</strong> Annual Meeting.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑式研究。首次在临床中确证了选择性抑制 PARP1 能够保留抗肿瘤活性并显著降低血液学毒性。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Johannes J, et al. (2021).</strong> <em>Discovery of AZD5305, a Next-Generation, Highly Selective PARP1 Inhibitor and DNA Trapper.</em> <strong>[[ACS Medicinal Chemistry Letters]]</strong>. 2021;12(11):1589-1596.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：药物发现论文。详细阐述了 AZD5305 如何通过分子模拟实现对 PARP1 的超高选择性结合。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
AZD5305 (Saruparib / 萨鲁帕利) · 知识图谱导航<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">研发参数</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[PARP1]] • [[合成致死]] • [[DNA 捕捉]] • [[选择性指数]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心疾病</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[乳腺癌]] • [[卵巢癌]] • [[前列腺癌]] • [[胰腺癌]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">临床试验</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[PETRA 研究]] • [[EvoPAR-Prostate01]] • [[Phase II/III]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">评估终点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[ORR]] • [[PFS]] • [[rPFS]] • [[骨髓安全性]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
110.251.58.83