https://www.yiliao.com/index.php?action=history&feed=atom&title=AKT1
AKT1 - 版本历史
2026-04-21T08:42:46Z
本wiki的该页面的版本历史
MediaWiki 1.35.1
https://www.yiliao.com/index.php?title=AKT1&diff=311665&oldid=prev
77921020：建立内容为“<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff…”的新页面
2025-12-29T16:25:30Z
<p>建立内容为“<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff…”的新页面</p>
<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>AKT1</strong>（AKT Serine/Threonine Kinase 1），又称 <strong>PKBα</strong>（Protein Kinase B alpha），编码一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是著名的 <strong>PI3K/AKT/mTOR</strong> 信号通路的核心效应节点。作为细胞生存的“守护者”，AKT1 通过磷酸化多种下游底物（如 GSK3、FOXO、BAD、MDM2）来抑制凋亡、促进细胞周期进程并调节葡萄糖代谢。在肿瘤学中，AKT1 最著名的致癌驱动事件是 <strong>E17K</strong>（Glu17Lys）点突变，该突变使激酶锁定在持续活化状态，常见于<strong>[[乳腺癌]]</strong>（特别是 HR+ 亚型）。此外，AKT1 的体细胞嵌合突变是导致罕见过度生长疾病——<strong>[[变形综合征]] (Proteus Syndrome)</strong> 的元凶。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">AKT1 (PKBα) · 基因档案</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<br />
[[文件:AKT1_Structure_PH_Domain.png|100px|AKT1 结构域与 E17K 位点]]<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">AGC 激酶家族成员</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>AKT1</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">PKB, RAC, PRKBA</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">编码蛋白</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">AKT Serine/Threonine Kinase 1</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">14q32.33</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">207</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">391</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P31749</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~56 kDa</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键突变</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">E17K (PH域热点)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：PH 结构域的构象锁</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
AKT1 的激活过程是一个精密的膜转位事件，而致癌突变直接破坏了这一调控机制：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>正常激活（双重磷酸化）：</strong> 当 PI3K 被激活产生 PIP3 时，AKT1 通过其 N 端的 <strong>PH 结构域</strong>（Pleckstrin Homology）结合 PIP3，从而被招募到细胞膜上。在膜上，AKT1 暴露其激酶结构域，分别被 <strong>PDK1</strong> 磷酸化 T308 位点（激酶活化环）和被 <strong>mTORC2</strong> 磷酸化 S473 位点（疏水基序），从而完全激活。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>E17K 突变机制：</strong> 发生在 PH 结构域的 E17K（谷氨酸变赖氨酸）突变改变了电荷性质。突变后的 PH 结构域即使在<strong>没有 PIP3</strong>（即 PI3K 不激活）的情况下，也能通过异常的静电相互作用与细胞膜结合。这种“组成性膜定位”导致 AKT1 被 PDK1 和 mTORC2 持续磷酸化，从而非依赖性地激活下游生存信号。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：乳腺癌与罕见病</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
AKT1 E17K 是人类实体瘤中最重要的 AKT 突变，它定义了乳腺癌的一个特定分子亚群。<br />
</p><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异特征</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">乳腺癌 (HR+/HER2-)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">E17K 突变 (3-5%)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在雌激素受体阳性乳腺癌中较为常见。该突变与 PIK3CA 突变通常互斥。携带 E17K 突变的患者是新型 AKT 抑制剂（如 Capivasertib）的获益人群。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">变形综合征 (Proteus Syndrome)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞嵌合 E17K</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">一种罕见的先天性疾病（即“象人”病因）。特征为骨骼、皮肤和软组织的<strong>不对称过度生长</strong>。由于是致死性突变，患者均为嵌合体（Mosaic），仅部分细胞携带突变。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">子宫内膜癌</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">E17K 突变 (~2%)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为 PI3K 通路激活的一种形式存在，可能提示对 mTOR/AKT 抑制剂的敏感性。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">前列腺癌</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">扩增 / 过表达</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PTEN 缺失导致 AKT1 继发性激活是前列腺癌进展为去势抵抗性（CRPC）的关键机制。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：ATP 竞争性抑制剂的突破</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
针对 AKT 的药物研发历经波折（如早期的别构抑制剂 MK-2206 疗效有限），目前以高选择性的 ATP 竞争性抑制剂为主流。<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 竞争性抑制剂：</strong><br />
<br><strong>[[Capivasertib]]</strong> (Truqap) 和 <strong>[[Ipatasertib]]</strong>。<br />
<br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*突破：Capivasertib 联合氟维司群已获批治疗 PI3K/AKT 通路改变（包括 AKT1 E17K）的 HR+ 乳腺癌。它能同时抑制三种 AKT 亚型（AKT1/2/3），有效阻断生存信号。</span><br />
</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>针对 Proteus 综合征：</strong><br />
<br>Miransertib (ARQ 092) 是一种变构抑制剂，目前正在针对 Proteus 综合征进行临床试验，旨在控制这种致残性的过度生长。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>副作用管理：</strong><br />
<br>由于 AKT 在胰岛素信号中的核心作用，AKT 抑制剂最常见的副作用是<strong>高血糖</strong>和皮疹，临床使用需密切监测血糖水平。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PI3K/AKT/mTOR：</strong> 细胞内最重要的促生存通路，AKT1 是其中游核心。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>E17K 突变：</strong> 发生在 PH 结构域的功能获得性突变，AKT1 的标志性致癌事件。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PTEN：</strong> AKT1 的天然“刹车”（去磷酸化 PIP3），PTEN 缺失等同于 AKT 激活。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变形综合征 (Proteus Syndrome)：</strong> 罕见的体细胞嵌合病，AKT1 突变是唯一病因。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Carpten JD, et al. (2007).</strong> <em>A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cancer.</em> <strong>Nature</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑文献。首次在人类乳腺癌、结直肠癌和卵巢癌中鉴定了 AKT1 E17K 突变，揭示了其不依赖配体的激活机制，确立了 AKT1 的原癌基因地位。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Lindhurst MJ, et al. (2011).</strong> <em>A mosaic activating mutation in AKT1 associated with the Proteus syndrome.</em> <strong>New England Journal of Medicine (NEJM)</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：解开了医学史上的谜团。通过全基因组测序，发现“象人”病（Proteus综合征）的病因是体细胞嵌合的 AKT1 E17K 突变，证明了癌症驱动突变也可导致发育畸形。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Turner NC, et al. (2023).</strong> <em>Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer.</em> <strong>New England Journal of Medicine (NEJM)</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：CAPItello-291 研究。证实了 Capivasertib 联合氟维司群在 AKT 通路变异（包括 E17K）乳腺癌患者中的显著疗效，直接促成了 FDA 批准。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[4] <strong>Manning BD, Toker A. (2017).</strong> <em>AKT/PKB Signaling: Navigating the Network.</em> <strong>Cell</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：权威综述。详尽阐述了 AKT 亚型（AKT1/2/3）功能的异同、复杂的上下游调控网络以及在疾病中的不同角色。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0;"><br />
[5] <strong>Hyman DM, et al. (2017).</strong> <em>AKT inhibition in solid tumors with AKT1 mutations.</em> <strong>Journal of Clinical Oncology (JCO)</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：早期篮子试验（Basket Trial）。证明了 AKT 抑制剂 AZD5363 (Capivasertib) 在多种携带 AKT1 E17K 突变的实体瘤中具有单药活性，验证了针对该突变的靶向策略。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">AKT1 · 知识图谱关联</div><br />
<div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;"><br />
[[PI3K/AKT]] • [[E17K突变]] • [[乳腺癌]] • [[Capivasertib]] • [[变形综合征]] • [[mTORC2]] • [[PH结构域]] • [[PTEN]]<br />
</div><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
77921020