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ABL1 - 版本历史
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2026年1月22日 (四) 18:39 77921020
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2026年1月22日 (四) 18:36 77921020
2026-01-22T18:36:54Z
<p></p>
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<tr class="diff-title" lang="zh-Hans-CN">
<td colspan="2" style="background-color: #fff; color: #202122; text-align: center;">←上一版本</td>
<td colspan="2" style="background-color: #fff; color: #202122; text-align: center;">2026年1月22日 (四) 18:36的版本</td>
</tr><tr><td colspan="2" class="diff-lineno" id="mw-diff-left-l3" >第3行：</td>
<td colspan="2" class="diff-lineno">第3行：</td></tr>
<tr><td class='diff-marker'> </td><td style="background-color: #f8f9fa; color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #eaecf0; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"><div> <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"></div></td><td class='diff-marker'> </td><td style="background-color: #f8f9fa; color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #eaecf0; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"><div> <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"></div></td></tr>
<tr><td class='diff-marker'> </td><td style="background-color: #f8f9fa; color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #eaecf0; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"><div> <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"></div></td><td class='diff-marker'> </td><td style="background-color: #f8f9fa; color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #eaecf0; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"><div> <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"></div></td></tr>
<tr><td class='diff-marker'>−</td><td style="color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #ffe49c; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"><div> <strong>ABL1</strong>（Abelson tyrosine-protein kinase <del class="diffchange diffchange-inline">1），是酪氨酸激酶家族中的核心成员，在细胞骨架重排、DNA </del>损伤反应和细胞凋亡中发挥重要的生理功能。然而，在肿瘤学中，ABL1 因其参与形成的 <strong>[[费城染色体]]</strong> (Philadelphia Chromosome) 而闻名。通过 t(9;22) 染色体易位，ABL1 基因与 22 号染色体上的 <strong>[[BCR]]</strong> 基因融合，产生持续活化的 <strong>[[BCR-ABL1]]</strong> 融合蛋白。这种异常的酪氨酸激酶活性是<strong>[[慢性髓系白血病]]</strong> (CML) 和部分急性淋巴细胞白血病 (Ph+ ALL) 的根本驱动力。针对 ABL1 的小分子药物 <strong>[[伊马替尼]]</strong> (Imatinib) 的成功研发，标志着现代肿瘤治疗进入了“靶向治疗”时代。</div></td><td class='diff-marker'>+</td><td style="color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #a3d3ff; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"><div> <strong>ABL1</strong>（Abelson tyrosine-protein kinase <ins class="diffchange diffchange-inline">1），是非受体酪氨酸激酶家族中的核心成员，在细胞骨架重排、DNA </ins>损伤反应和细胞凋亡中发挥重要的生理功能。然而，在肿瘤学中，ABL1 因其参与形成的 <strong>[[费城染色体]]</strong> (Philadelphia Chromosome) 而闻名。通过 t(9;22) 染色体易位，ABL1 基因与 22 号染色体上的 <strong>[[BCR]]</strong> 基因融合，产生持续活化的 <strong>[[BCR-ABL1]]</strong> 融合蛋白。这种异常的酪氨酸激酶活性是<strong>[[慢性髓系白血病]]</strong> (CML) 和部分急性淋巴细胞白血病 (Ph+ ALL) 的根本驱动力。针对 ABL1 的小分子药物 <strong>[[伊马替尼]]</strong> (Imatinib) 的成功研发，标志着现代肿瘤治疗进入了“靶向治疗”时代。</div></td></tr>
<tr><td class='diff-marker'> </td><td style="background-color: #f8f9fa; color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #eaecf0; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"><div> </p></div></td><td class='diff-marker'> </td><td style="background-color: #f8f9fa; color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #eaecf0; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"><div> </p></div></td></tr>
<tr><td class='diff-marker'> </td><td style="background-color: #f8f9fa; color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #eaecf0; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"><div> </div></div></td><td class='diff-marker'> </td><td style="background-color: #f8f9fa; color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #eaecf0; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"><div> </div></div></td></tr>
</table>
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2026年1月22日 (四) 10:27 77921020
2026-01-22T10:27:06Z
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2025年12月31日 (三) 15:04 77921020
2025-12-31T15:04:57Z
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2025年12月31日 (三) 00:09 77921020
2025-12-31T00:09:14Z
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2025-12-29T09:49:07Z
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 0 0 25px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>ABL1</strong>（Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1）是由人类 9 号染色体上的 <em>ABL1</em> 基因编码的一种<strong>[[非受体酪氨酸激酶]]</strong>（nRTK）。在正常细胞中，ABL1 穿梭于细胞核与细胞质之间，受自身 N 端“帽子”结构的严格自抑制，参与细胞骨架重塑、DNA 损伤修复和细胞凋亡等过程。<br />
</p><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 0 0 25px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
然而，ABL1 在肿瘤学中的显赫地位源于一种特定的染色体易位事件——<strong>[[费城染色体]]</strong>（Philadelphia Chromosome）。当 <em>ABL1</em> 基因与 22 号染色体上的 <strong>[[BCR]]</strong> 基因融合时，产生具有持续激酶活性的 <strong>[[BCR-ABL]]</strong> 融合蛋白。这种“致癌基因成瘾”机制是<strong>[[慢性粒细胞白血病]]</strong>（CML）和部分急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的根本病因，也催生了人类历史上第一款小分子靶向药物——<strong>[[伊马替尼]]</strong>（Imatinib）。<br />
</p><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 380px; margin: 0 auto 40px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px; text-decoration: none;">ABL1 · 酪氨酸激酶</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 3px; white-space: nowrap;">Target of the First TKI (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 30px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 25px; box-shadow: 0 4px 6px rgba(0,0,0,0.04); color: #64748b; font-size: 0.9em;"><br />
核心病理：t(9;22) 易位 ➔ BCR-ABL<br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.9em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因位置</th><br />
<td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">染色体 9q34.12</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">酶类别</th><br />
<td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">非受体酪氨酸激酶 (Src家族相关)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键突变</th><br />
<td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>[[T315I]]</strong> (耐药突变)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">相关疾病</th><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #1e40af; font-weight: 600;">[[CML]], Ph+ ALL</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">刹车失灵：从 ABL 到 BCR-ABL</div><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
理解 ABL1 致癌机制的关键在于理解其“自抑制”（Autoinhibition）机制的丧失：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><br />
<strong>野生型 ABL1（受控态）：</strong> <br />
其 N 端包含 SH3 和 SH2 结构域。在静息状态下，SH3 结构域会像扣子一样折叠回来，结合在激酶结构域上，像“刹车”一样锁死酶活性。<br />
</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><br />
<strong>BCR-ABL 融合蛋白（失控态）：</strong> <br />
在 t(9;22) 易位中，ABL1 的 N 端（包括那个起刹车作用的“帽子”）被切断，替换成了 BCR 基因的序列。BCR 包含一个<strong>卷曲螺旋</strong>（Coiled-coil）结构域，不仅破坏了自抑制构象，还强行介导蛋白形成二聚体/四聚体。<br />
</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><br />
<strong>后果：</strong> <br />
酪氨酸激酶活性被永久性激活（Constitutive Activation），持续磷酸化下游的 STAT5、RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 通路，导致白细胞无限增殖。<br />
</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">TKI 的军备竞赛：从一代到四代</div><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
针对 ABL1 激酶域的药物研发史，就是一部精准医学的进化史。<br />
</p><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px 0;"><br />
<table style="width: 100%; margin: 0 auto; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em;"><br />
<tr style="border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px 0; text-align: left; color: #475569; width: 22%; font-weight: bold;">药物代次</th><br />
<th style="padding: 12px 0; text-align: left; color: #475569; font-weight: bold;">代表药物与机制特点</th><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #1e40af; font-weight: bold;">第一代<br><span style="font-size:0.85em; font-weight:normal; color:#64748b;">(ATP竞争)</span></td><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #334155;"><br />
<div style="margin-bottom: 6px;"><strong>• [[伊马替尼]] (Imatinib/Gleevec)：</strong></div><br />
<div>结合在 ABL1 激酶的 <strong>ATP 结合口袋</strong>，且必须结合在“非活性构象”（DFG-out）。它将 CML 患者的 5 年生存率从 30% 提升至 90%。</div><br />
</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #1e40af; font-weight: bold;">第二代<br><span style="font-size:0.85em; font-weight:normal; color:#64748b;">(更强效)</span></td><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #334155;"><br />
<div style="margin-bottom: 6px;"><strong>• 尼洛替尼 (Nilotinib) / 达沙替尼 (Dasatinib)：</strong></div><br />
<div>针对一代耐药患者。达沙替尼能结合“活性构象”（DFG-in），结合力比伊马替尼强 300 倍。</div><br />
</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #1e40af; font-weight: bold;">第三代<br><span style="font-size:0.85em; font-weight:normal; color:#64748b;">(克制突变)</span></td><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #334155;"><br />
<div style="margin-bottom: 6px;"><strong>• 普纳替尼 (Ponatinib)：</strong></div><br />
<div>唯一能克服 <strong>[[T315I]]</strong> 突变的 ATP 竞争性抑制剂。T315I 突变是在激酶口袋门口引入了一个巨大的异亮氨酸残基，造成<strong>[[空间位阻]]</strong>，挡住了前两代药物，但挡不住普纳替尼。</div><br />
</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #1e40af; font-weight: bold;">第四代<br><span style="font-size:0.85em; font-weight:normal; color:#64748b;">(变构抑制)</span></td><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #334155;"><br />
<div style="margin-bottom: 6px;"><strong>• [[阿辛米尼]] (Asciminib)：</strong> STAMP 抑制剂。</div><br />
<div>它不抢占 ATP 口袋，而是结合在 ABL1 激酶域远端的<strong>肉豆蔻酰口袋</strong>（Myristoyl pocket），模拟天然的“自抑制”机制，强行把激酶锁死。这是真正的“双靶点”策略。</div><br />
</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<div style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">TKI 还是 CAR-T？</div><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
虽然 TKI 几乎治愈了慢性期的 CML，但在<strong>费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病</strong>（Ph+ ALL）或急变期 CML 中，单纯 TKI 往往不足以清除所有癌细胞。<br />
</p><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
目前的前沿方案是联合治疗：使用第三代 TKI（如普纳替尼）强力压制 BCR-ABL 活性，同时联用 <strong>[[CD19 CAR-T]]</strong> 细胞疗法或双特异性抗体（Blinatumomab），以清除残留的耐药克隆，特别是那些躲在骨髓微环境中的白血病干细胞。<br />
</p><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 5px;">关键文献</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Rowley J D. (1973).</strong> <em>A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining.</em> <strong>Nature</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[历史时刻]：Janet Rowley 首次发现费城染色体并非染色体缺失，而是 9 号和 22 号染色体的易位（t(9;22)），奠定了癌症遗传学基础。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Druker B J, et al. (2001).</strong> <em>Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia.</em> <strong>NEJM</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[临床突破]：报道了伊马替尼（STI571）的 I 期临床试验结果，创造了癌症治疗史上最快获批的奇迹。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0;"><br />
[3] <strong>Réa D, et al. (2021).</strong> <em>A Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Asciminib, a STAMP Inhibitor, vs Bosutinib in CML-CP.</em> <strong>Blood</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[最新进展]：证实了变构抑制剂阿辛米尼在多重耐药 CML 患者中的卓越疗效。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">ABL1 · 知识图谱关联</div><br />
<div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;"><br />
[[BCR]] • [[费城染色体]] • [[伊马替尼]] • [[慢性粒细胞白血病]] • [[T315I]] • [[阿辛米尼]] • [[酪氨酸激酶抑制剂]]<br />
</div><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
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