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阿佩利司 - 版本历史
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>阿佩利司</strong>（Alpelisib），研发代号 <strong>BYL719</strong>，商品名 <strong>Piqray</strong>，是全球首个获批的 <strong>[[PI3Kα]]</strong> 特异性抑制剂。该药物通过选择性抑制由 <strong>[[PIK3CA]]</strong> 基因编码的 p110α 催化亚基，阻断异常激活的 <strong>[[PI3K-AKT-mTOR]]</strong> 信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖。阿佩利司的问世解决了非选择性（泛）PI3K 抑制剂毒性过大的临床难题。目前，它主要与<strong>[[氟维司群]]</strong>（Fulvestrant）联合使用，治疗携带 PIK3CA 突变的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌。此外，它也是治疗罕见过度生长疾病——<strong>[[PROS]]</strong>（PIK3CA 相关过度生长谱系）的突破性疗法。由于 p110α 在胰岛素信号传导中的关键作用，<strong>[[高血糖]]</strong>是其最显著且需严格管理的副作用。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Alpelisib / 阿佩利司</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">PI3Kα Selective Inhibitor (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
[Image:Alpelisib_chemical_structure_binding.png|100px|阿佩利司化学结构与结合模式]<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">p110α 特异性阻断</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">药物名称</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Alpelisib (Piqray)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶点</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[p110α]]</strong> (PIK3CA)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类别</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">激酶抑制剂 (小分子)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">化学式</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">C19H22F3N5O2S</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">批准时间</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">FDA (2019), NMPA (2023)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">适应症</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">乳腺癌, PROS 综合征</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">伴随诊断</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>PIK3CA 突变</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药方式</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">口服 (餐后服用)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要毒性</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>高血糖</strong>, 皮疹, 腹泻</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">联合用药</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">[[氟维司群]] (Fulvestrant)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">药理机制：精准打击与双重封锁</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
阿佩利司的设计初衷是为了克服第一代泛 PI3K 抑制剂（Pan-PI3K inhibitors，如 Buparlisib）因同时抑制 α、β、γ、δ 四种亚型而导致的严重脱靶毒性。<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>亚型特异性抑制 (Isoform Selectivity)：</strong><br />
<br>阿佩利司对 <strong>p110α</strong> 的抑制效力比对 p110β、p110δ 和 p110γ 高约 50 倍。由于 PIK3CA 突变仅涉及 p110α，这种高选择性使得药物能有效阻断肿瘤的驱动信号，同时减少了因抑制 β/δ/γ 亚型引起的免疫抑制和精神系统副作用。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>打破 ER-PI3K 反馈回路：</strong><br />
<br>在 ER+ 乳腺癌中，PI3K 通路与雌激素受体 (ER) 通路存在交互干扰。单独抑制 PI3K 会导致 ER 转录活性的反馈性代偿增强，从而导致耐药。因此，阿佩利司必须与抗雌激素药物（如 <strong>[[氟维司群]]</strong>）联用，实现对 PI3K 和 ER 的<strong>双重阻断</strong>，协同诱导肿瘤细胞凋亡。</li><br />
</ul><br />
[Image:Alpelisib_Fulvestrant_synergy_mechanism.png|100px|阿佩利司与氟维司群的协同作用机制]<br />
<br />
<h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">临床警示：高血糖管理是关键</h2><br />
<div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">机制性副作用：胰岛素抵抗</h3><br />
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
阿佩利司最常见（发生率 >60%）且严重的副作用是<strong>[[高血糖]]</strong>。这并非脱靶毒性，而是直接的“在靶效应”。<br />
</p><br />
<p style="margin-top: 10px; margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
<strong>发生机制：</strong><br><br />
正常生理下，胰岛素受体激活后，通过 PI3Kα (p110α) 介导信号，促使 GLUT4 转运体将葡萄糖摄入肌肉和脂肪细胞。抑制 p110α 会直接阻断这一过程，导致外周组织无法摄取葡萄糖，进而引起<strong>急性胰岛素抵抗</strong>和代偿性高胰岛素血症。<br />
<br><br><br />
<strong>管理策略：</strong><br><br />
• <strong>筛查：</strong> 用药前必须检查 HbA1c 和空腹血糖（FPG）。<br><br />
• <strong>干预：</strong> 建议在治疗开始前或同时使用<strong>[[二甲双胍]]</strong>作为预防或治疗手段。严重者需暂停用药或使用胰岛素。<br><br />
• <strong>饮食：</strong> 严格限制碳水化合物摄入（低碳饮食或生酮饮食）可显著缓解高血糖并增强药物疗效。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">应用领域</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">患者特征</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床获益 (关键数据)</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">晚期[[乳腺癌]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">HR+/HER2-, <strong>PIK3CA突变</strong> (+)<br>内分泌治疗耐药</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>SOLAR-1 研究：</strong> 联合氟维司群的中位 PFS 为 11.0 个月（对照组 5.7 个月），疾病进展风险降低 35%。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[PROS]] 综合征</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PIK3CA 嵌合突变<br>(如 CLOVES, Klippel-Trenaunay)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>EPIK-P1 研究：</strong> 真实世界数据显示，患者不仅肿瘤/过度生长组织体积缩小，且疼痛、疲劳等症状显著改善。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">乳腺癌 (野生型)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PIK3CA <strong>野生型</strong></td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>无效。</strong> SOLAR-1 研究证实，对于不携带 PIK3CA 突变的患者，阿佩利司不仅无效，反而徒增毒性。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">研发竞逐：下一代更优解</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
尽管阿佩利司有效，但高血糖限制了其应用。新一代药物旨在“去毒增效”。<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>突变选择性抑制剂 (Mutant-Selective Inhibitors)：</strong><br />
<br>如 <strong>RLY-2608</strong> (Replay) 和 <strong>LOXO-783</strong>。这类药物利用变构调节机制，优先结合突变形式的 p110α（如 H1047R），而对野生型 p110α 影响极小。理论上，这可以保留正常的胰岛素信号，从而彻底避免高血糖副作用。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PI3Kα 降解剂：</strong><br />
<br>利用 <strong>[[PROTAC]]</strong> 技术特异性降解突变蛋白，也是当前的热门方向。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. (2019).</strong> <em>Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2019;380(20):1929-1940.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑研究。SOLAR-1 III 期临床试验，确立了阿佩利司联合氟维司群作为 PIK3CA 突变乳腺癌的标准二线疗法，并验证了液体活检（ctDNA）检测突变的有效性。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Goncalves MD, Hopkins BD, Cantley LC. (2018).</strong> <em>Phosphatidylinositol 3-Kinase, Growth Disorders, and Cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2018;379(21):2052-2062.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：机制解析。PI3K 发现者 Cantley 教授深入剖析了 PI3K 在癌症与代谢中的双重角色，解释了为何抑制 PI3K 会导致反馈性胰岛素升高，而升高的胰岛素又会重新激活肿瘤信号，提出饮食干预的重要性。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Canaud G, Hammill AM, Adams D, et al. (2018).</strong> <em>A targeted therapy for PIK3CA-related overgrowth syndrome.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 2018;558(7711):540-546.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：老药新用。报道了阿佩利司在 PROS 罕见病患者中的惊人疗效（EPIK-P1），展示了精准医疗跨越癌种和非肿瘤疾病的潜力。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
阿佩利司 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">作用靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[p110α]] (PIK3CA) • [[PI3K通路]] • 拮抗[[胰岛素]]信号</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">黄金搭档</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[氟维司群]] (ER降解剂) • [[二甲双胍]] (控糖) • [[来曲唑]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键突变</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[H1047R]] • [[E545K]] • [[E542K]] (必须检测)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">副作用管理</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[高血糖]] (低碳饮食) • [[皮疹]] (抗组胺药) • 腹泻</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
77921020