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2025-12-19T10:12:02Z

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==错配修复==
'''错配修复'''（Mismatch Repair，简称 '''MMR'''），是细胞内一种高度保守的 DNA 修复机制。它的主要功能是在 DNA 复制过程中，识别并修复错误的碱基配对（如 A-G 错配）以及微小的插入或缺失环（Insertion/Deletion loops）。

如果 MMR 系统发生功能缺陷（即 '''dMMR'''），会导致 DNA 复制错误无法被纠正并在细胞分裂中累积，最终导致基因组极度不稳定，诱发 [[微卫星不稳定性]] (MSI) 和癌症的发生。
==基本信息==
{| class="wikitable"
|-
!中文名称||错配修复
|-
!英文名称||Mismatch Repair (MMR)
|-
!核心功能||纠正 DNA 复制错误、维持基因组稳定
|-
!关键蛋白||'''MLH1, MSH2, MSH6, PMS2''' (临床检测“四剑客”)
|-
!功能状态||pMMR (功能完整), dMMR (功能缺陷)
|-
!关联疾病||[[林奇综合征]]、结直肠癌、子宫内膜癌
|}
==工作原理==
MMR 系统的工作流程类似于“文本校对”，主要依赖两组核心蛋白复合物：
#'''识别 (MutS 同源物)'''：
#*'''MSH2 / MSH6''' 复合物：主要负责识别单碱基错配。
#*'''MSH2 / MSH3''' 复合物：主要识别插入/缺失环。
#'''切除与修复 (MutL 同源物)'''：
#*'''MLH1 / PMS2''' 复合物：被招募到错配位点，启动核酸外切酶切除包含错误碱基的 DNA 片段。
#*最后由 DNA 聚合酶重新合成正确的序列，并由 DNA 连接酶封口。
==临床状态分型==
病理报告中常根据 MMR 蛋白的表达情况，将肿瘤分为两类：
===1. pMMR (错配修复功能完整)===
*'''定义'''：Proficient Mismatch Repair。
*'''检测结果'''：免疫组化显示 4 种蛋白（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）'''均阳性'''（表达正常）。
*'''意义'''：代表细胞修复功能正常，通常对应 [[微卫星不稳定性]] 中的 '''MSS'''（微卫星稳定）。这类肿瘤对免疫治疗响应较差。
===2. dMMR (错配修复功能缺陷)===
*'''定义'''：Deficient Mismatch Repair。
*'''检测结果'''：免疫组化显示任一蛋白（常见是 MLH1/PMS2）'''缺失'''（阴性）。
*'''成因'''：
**'''胚系突变'''：如 [[林奇综合征]]。
**'''体细胞突变'''：肿瘤获得性双等位基因失活。
**'''表观遗传沉默'''：如 MLH1 启动子甲基化（常见于散发性结直肠癌）。
*'''意义'''：dMMR 是导致 [[MSI-H]] 的根本原因。这类患者是 [[免疫检查点抑制剂]] 的优势人群。
==临床应用==
===1. 免疫治疗伴随诊断===
目前临床共识认为：'''dMMR 等同于 MSI-H'''。
*对于结直肠癌、胃癌和子宫内膜癌，确诊 dMMR 即可直接使用 PD-1 抑制剂（如帕博利珠单抗），因为 dMMR 肿瘤具有高 [[肿瘤突变负荷]] (TMB) 和大量 [[新抗原]]。
===2. 遗传病筛查 (林奇综合征)===
对于新诊断的结直肠癌患者，推荐进行 MMR 蛋白普查（Universal Screening）。
*若发现 MSH2/MSH6 缺失，高度提示林奇综合征，需建议患者家属进行遗传咨询和种系基因检测。
*若发现 MLH1/PMS2 缺失，则需进一步检测 BRAF V600E 突变，以排除散发性癌症。
==检测方法==
*'''免疫组化 (IHC)'''：
**'''金标准'''。病理科最常用的方法，直接在显微镜下观察肿瘤细胞核内是否有棕黄色的蛋白染色。
**优势：便宜、快速、能指出具体是哪个基因出了问题（有助于定位遗传病因）。
*'''PCR / NGS'''：
**通常用于检测其下游后果（MSI 状态），间接推断 MMR 功能。
==参考文献==
<references />
*[1] Modrich P. Mechanisms in E. coli and human mismatch repair. ''Science''. 2016. (2015年诺贝尔化学奖得主演讲)
*[2] Le DT, et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. ''Science''. 2017.
*[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal.
==相关条目==
*[[微卫星不稳定性]] (MSI)
*[[林奇综合征]]
*[[肿瘤突变负荷]] (TMB)
*[[免疫检查点抑制剂]]

错配修复 - 版本历史

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