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钙网蛋白 - 版本历史
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>钙网蛋白</strong>（Calreticulin, CRT），由基因 <strong>[[CALR]]</strong> 编码，是一种主要定位于内质网（ER）腔内的多功能可溶性蛋白。作为细胞内的“管家”，它负责缓冲钙离子（Ca²⁺）并协助糖蛋白的正确折叠。然而，在病理状态下，CRT 扮演着截然不同的角色：在肿瘤免疫中，它从内质网易位至细胞膜表面（ecto-CRT），作为最重要的<strong>“吃我”信号</strong>（Eat-me signal），启动[[免疫原性死亡]]（ICD）。在血液肿瘤中，CALR 基因的体细胞突变是导致 <strong>[[原发性血小板增多症]] (ET)</strong> 和 <strong>[[原发性骨髓纤维化]] (PMF)</strong> 的第二大驱动因素（仅次于 JAK2）。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">钙网蛋白</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Calreticulin / CALR (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
[Image:Calreticulin_structure_domains]<br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">结构：N/P/C 三结构域</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">编码基因</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[CALR]] (19p13.2)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">亚细胞定位</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">内质网腔 (主要), 细胞膜</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子功能</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">分子伴侣, 钙缓冲</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">免疫角色</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">DAMP ("吃我"信号)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">相关疾病</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[MPN]] (ET, MF)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">结合受体</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">[[LRP1]] (CD91)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">免疫学功能：死亡的“通告者”</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
在肿瘤免疫治疗中，CRT 的亚细胞定位决定了肿瘤的命运。<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>内质网应激与易位：</strong> <br />
<br>某些化疗药（如[[蒽环类]]、[[奥沙利铂]]）或放疗会引发强烈的内质网应激，导致 CRT 沿着“内质网-高尔基体-细胞膜”路径移动，最终暴露在细胞表面（ecto-CRT）。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>“吃我”信号 (Eat-me Signal)：</strong> <br />
<br>暴露的 CRT 能够特异性结合树突状细胞（DC）表面的 <strong>CD91 (LRP1)</strong> 受体。这种结合就像一把钥匙，启动了 DC 对濒死肿瘤细胞的<strong>吞噬作用</strong>，进而促进肿瘤抗原的呈递和 CD8+ T 细胞的激活。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CD47 的博弈：</strong> <br />
<br>肿瘤细胞常高表达 <strong>[[CD47]]</strong>（“别吃我”信号）来对抗 CRT。吞噬作用的最终结果取决于 CRT（油门）和 CD47（刹车）信号强度的博弈。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">血液肿瘤：CALR 突变风云</h2><br />
<br />
<div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">2013 年的重大发现</h3><br />
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
在 JAK2 V617F 阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者中，约 70% 携带 <strong>CALR 基因外显子 9</strong> 的体细胞突变。这一发现改写了血液病的诊断标准。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">突变类型</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">分子特征</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">致癌机制</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Type 1 (L367fs)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">52 bp 缺失 (最常见)。</td><br />
<td rowspan="2" style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #ffffff; vertical-align: middle;"><br />
突变导致蛋白 C 端发生<strong>移码</strong>，产生全新的带正电荷尾部。突变型 CALR 能够结合 TPO 受体 (<strong>[[MPL]]</strong>)，在无配体情况下持续激活 <strong>[[JAK2]]</strong> 通路，导致血小板过度生成。<br />
</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Type 2 (K385fs)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">5 bp 插入。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">临床表型</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Type 1 多见于骨髓纤维化风险较高者；Type 2 多见于血小板极高者。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">不依赖 TPO 的细胞增殖。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">靶向 CALR 的新疗法</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>针对突变型 CALR 的免疫治疗：</strong> <br />
<br>由于突变产生的 C 端尾部是全新的氨基酸序列（Neoantigen），正常细胞没有，这使其成为完美的<strong>肿瘤特异性抗原</strong>。目前已有针对突变 CALR 的单克隆抗体（如 INCA033989）和疫苗在研发中。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ICD 增强剂：</strong> <br />
<br>在实体瘤中，利用重组 CRT 或模拟 CRT 功能的药物，人为增加肿瘤表面的“吃我”信号，以增强 PD-1 抑制剂的疗效。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Klampfl T, et al. (2013).</strong> <em>Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：里程碑式论文，发现了 CALR 突变是 MPN 的第二大致病机制，填补了 JAK2 阴性患者的诊断空白。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Obeid M, et al. (2007).</strong> <em>Calreticulin exposure dictates the immunogenicity of cancer cell death.</em> <strong>[[Nature Medicine]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：Guido Kroemer 团队的经典之作，首次证实了 CRT 表面暴露是免疫原性死亡（ICD）的关键决定因素。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Chachoua I, et al. (2016).</strong> <em>Th</div>
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