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2014-01-26T01:17:13Z

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[[解热镇痛药]]为一类具有[[解热]]、镇痛药理作用。同时还有显著抗炎、[[抗风湿]]作用的药物。因此，本类药物又称为[[解热镇痛抗炎药]]。

鉴于其抗炎作用与[[糖皮质激素]]不同,自1974年始国际上将这类药物归入非甾体类抗炎药类.{{百科小图片|bkhxp.jpg|}}

==发展历史==

[[水杨酸钠]]是最早(1875年)用于治疗[[风湿]]和[[痛风]]的药物.

法国Bayer公司的药物化学家Hoffman制备了[[水杨酸]]酯化物,[[乙酰水杨酸]](acetylsalicylic acid,商品名aspirin), 保留了水杨酸钠的解热,[[镇痛]]和抗炎特性,而[[不良反应]]明显降低.

19世纪以来,全人工合成的解热镇痛药相继问世,其中acetaminophen目前仍然在临床应用.

1963年[[吲哚]]类化合物[[吲哚美辛]]被引入[[类风湿关节炎]]的治疗。　　
==一、水杨酸类==
第一节：水杨酸类

水杨酸类(salicylates)是应用最早的NSAIDs,临床使用最为广泛和持久的为[[阿司匹林]](aspirin),又称乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid).　　
===阿司匹林===
Aspirin

【药理作用和临床应用】

1.解热镇痛 Aspirin具有显著的解热镇痛作用,能使[[发热]]者的[[体温]]降低到正常,而对体温正常者一般无影响.其镇痛作用对轻,中度体表疼痛,尤其是[[炎症]]性疼痛有明显疗效.临床常用于[[感冒]]发热[[头痛]],[[偏头痛]],[[牙痛]],[[神经痛]],[[关节痛]],[[肌肉痛]]和[[痛经]]等.

2.抗风湿 Aspirin在使用[[最大耐受剂量]](3 4g/d)下有明显的抗炎,抗风湿作用,能使[[急性风湿热]]患者在用药后24 48h内临床[[症状]]缓解,[[血沉]]下降,因此常作诊断性用药和治疗;也能明显减轻[[风湿性关节炎]]和[[类风湿性关节炎]]患者的炎症和疼痛.

3. 抗[[血栓形成]] [[血小板聚集]]是血栓形成的重要环节有关.[[血栓素]]A2(thromboxane A2,TXA2)和[[前列环素]](PGI2)诱导[[血小板]]的聚集.血小板内存在COX-1和TXA2[[合成酶]],能[[催化]][[花生四烯酸]](arachidonic acid)形成TXA2.Aspirin能与COX-1[[氨基酸]]序列第530位[[丝氨酸]]共价结合,通过[[乙酰]]化不可逆性抑制了COX-1的活性,干扰了TXA2的[[生物合成]],进而使血小板和[[血管内膜]]TXA2生成减少.因此小剂量aspirin可用于预防和治疗[[心肌梗塞]],[[冠状动脉]]硬化性[[疾病]].

【[[体内过程]]】Aspirin本药口服后迅速从胃肠[[黏膜]]吸收.在吸收过程中其[[分子]]中的酯键易被肠黏膜,[[肝脏]]和红[[细胞]]中的[[酯酶]]水解,血中主要以salicylic acid形式存在,并主要以此形式分布到全身各组织器官.Salicylic acid[[血浆蛋白结合率]]约85%,主要经肝脏[[代谢]],由[[肾脏]][[排泄]].原形水杨酸占占10%,排泄速度和量与尿液pH有关,在碱性尿时,可排出85%,但在酸性尿时,仅排出5%.因此服用NaHCO3[[碱化]]尿液可以大大加快其排泄速度.

【不良反应】

本药在短期应用一般[[解热镇痛剂]]量时不良反应较少.但在应用较大剂量(抗风湿治疗)和长期应用时,则有一定不良反应.

1.[[胃肠道]]反应口服对胃黏膜有直接刺激作用,同时胃肠黏膜存在COX-1,催化PGs形成,后者对胃肠黏膜有保护作用.Aspirin抑制COX-1,干扰PGs(主要为PGE2)合成,降低胃黏膜的保护功能.抗风湿剂量aspirin可刺激[[延髓]]催吐[[化学]]感[[受区]][[兴奋]]而引起[[恶心]]和[[呕吐]].饭后服用本药可减轻胃肠道反应.

2.[[过敏反应]] 少数患者可出现为[[荨麻疹]]和血管[[神经]]性[[水肿]]等[[皮肤黏膜]]过敏反应.罕见[[过敏性休克]]和"aspirin[[哮喘]]".据研究认为哮喘的发生与本药抑制了COX,进而抑制了PGE合成有关,PGE对[[支气管]][[平滑肌]]有松弛作用并能对抗[[组胺]]所引起[[地支]][[气管]]收缩.此外,COX的抑制使脂氧[[酶活性]]相对升高,白三烯合成增加.白三烯是致哮喘过敏反应的重要介质.

3.[[凝血障碍]] 本药在一般剂量下长期使用可抑制[[血小板聚集功]]能,使出血时间延长.大剂量可抑制肝脏合成[[凝血酶原]].

4.水杨酸反应为本药过量时出现的[[中毒]]反应,表现为头痛,[[头晕]],[[耳鸣]],[[视力]]障碍,出汗,精神恍惚,恶心,呕吐等,甚至出现[[惊厥]]和[[昏迷]].应静脉滴注[[碳酸氢钠]]碱化尿液,加快本药从尿中排出.

【[[药物相互作用]]】

①Aspirin与[[香豆素]]类[[抗凝药]],[[磺酰]]脲类[[降糖药]],enninrbital,sodium phenytoin及glucocorticoids等合用,因发生与[[血浆蛋白结合]]的置换作用,能增强上述药物的作用,如延长[[出血时间]],[[低血糖反应]],诱发[[溃疡]]等;② Aspirin因妨碍methotrexate从[[肾小管]]分泌而增强其[[毒性]],与furosemide合用,可竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少造成蓄积中毒;

③ aminophylline或其他碱性药物如碳酸氢钠可降低aspirin疗效;酸性药物可使[[水杨酸盐]]的[[血药浓度]]增加;④ Aspirin与ibuprofen等非甾体类抗炎药合用时,可使后者的血药水平明显降低,胃肠道不良反应增加.　　
===[[赖氨酸]]阿司匹林===
Aspirin-dl-lysine为aspirin与赖氨酸制成的复盐,0.9 g相当于0.5 g的aspirin.其水溶性大,可制成注射剂.不仅起效快,作用强,而且避免了[[口服给药]]对胃肠道的直接刺激.[[静脉注射]]同等剂量比aspirin的镇痛效果强4 5倍,可用于镇痛和解热.本品[[肌内注射]]的[[生物利用度]]低于静脉注射给药.　　
==二、[[苯胺]]类==
&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 苯胺类(Anilines)[[衍生物]]中,以非那西汀(phenacetin)使用最早,但因毒性大,目前除少数[[复方制剂]]还应用外,均为其活性代谢产物[[对乙酰氨基酚]](acetaminophen,又名[[扑热息痛]],paracetamol)取代,acetaminophen是目前应用量最大的解热镇痛药物之一.

对乙酰氨基酚Acetaminophe

【药理作用及临床应用】

Acetaminophen解热镇痛作用与aspirin相当,但抗炎作用极弱.因此临床仅用于解热镇痛.但acetaminophen无明显胃肠刺激作用,对不宜使用aspirin的头痛,发热患者,适用本药.

【体内过程】 口服易吸收,0.5 1h达到最大血药浓度.在常用临床剂量下,绝大部分药物在肝脏与[[葡萄糖醛酸]]和[[硫酸]]结合为无活性[[代谢物]],t1/2为2 4h.较高剂量时,上述催化结合反应的[[代谢酶]][[饱和]]后,药物经肝[[微粒体]]混合功能[[氧化酶]]代谢为对乙酰[[苯醌]][[亚胺]].乙酰苯醌亚胺是一个有毒的代谢中间体,可与[[谷胱甘肽]](glutathione)结合而解毒.长期用药或过量中毒,体内谷胱甘肽被耗竭时,此毒性中间体以[[共价键]]形式与肝,肾中重要的酶和[[蛋白]]分子不可逆结合,引起[[肝细胞]],肾小管细胞[[坏死]].

【不良反应与注意事项】 Acetaminophen为[[非处方药]].偶见皮肤黏膜过敏反应.长期使用极少数患者可致肾毒性,如[[肾乳头坏死]]和[[慢性间质性肾炎]]等.过量误服(10 5g以上),可致[[急性中毒]]性[[肝坏死]].

【药物相互作用】 ① Aniline与肝药酶诱导药如[[巴比妥]]类合用时,易发生肝脏[[毒性反应]];② Aniline可延长[[氯霉素]](chloramphenicol)的半衰期,并增加其毒性.　　
==三、吲哚衍生物及类似物==

===吲哚美辛===
吲哚美辛 indomethacin sulindac

是很强的非选择性COX[[抑制剂]],抗炎,镇痛和解热作用强大.自1963年用于临床以来,因不良反应多见而且严重,目前临床主要用于抗炎和镇痛,如[[关节炎]],[[滑液囊]]炎,[[腱鞘炎]],[[强直性脊椎炎]]等.对痛经也有较好疗效.对[[新生儿]][[动脉导管未闭]]者或早产儿,0.1 0.2 mg/kg静脉注射,每12 h一次,连续3次,能促进[[动脉导管]]闭合.

常用量不良反应发生率高达35% 50%,约20%的患者必须停药.以[[眩晕]],前额痛,[[精神障碍]]等中枢[[神经系统]]不良反应发生频率最高;[[厌食]],恶心,[[腹痛]],诱发或加重胃和[[十二指肠溃疡]]等胃肠反应次之;也可出现皮肤黏膜过敏反应,哮喘发作,[[中性粒细胞]]和[[血小板减少]]等,但罕有[[再生障碍性贫血]]发生.孕妇,从事危险或精细工作人员,[[精神病]],癫,活动性胃,十二指肠溃疡患者禁用.

Indomethacin　　
===[[舒林酸]]===
舒林酸Sulindac

Sulindac为吲哚类似物,具有[[亚砜]]样结构,该结构在体内转变成硫醚样[[化合物]]而发挥强大的抑制COX作用.本药t1/2 为7 h,其活性代谢物为18 h.适应证与indomethacin相似.因本药在吸收入血前较少被胃肠黏膜转化[[成活]]性代谢物,故胃肠反应发生率较低;肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于indomethacin.

[[丙酸]]类衍生物(propionic acid derivatives)为目前临床应用较广的NSAIDs.常用药物包括[[萘普生]](naproxen),[[布洛芬]](ibuprofen),[[非诺洛芬]](fenopofen),酮布芬(ketoprofen),氟苯布洛芬(flurbiprofen)等(此类药物的化学结构见图20-2).　　
==四、丙酸类==
&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 【体内过程】 本类药物口服吸收迅速而完全,吸收量较少受食物和药物影响.血浆蛋白结合率高,主要经肝脏代谢,肾脏排泄.

【不良反应】 少数患者有皮肤黏膜过敏,血小板减少,头痛,头晕及视力障碍等不良反应.

丙酸类

【药理作用与临床应用】 本类药物为非选择性COX抑制剂.作用强大,抗炎作用突出,各药除[[效价]]存在差别外,其他[[药理学]]性质非常相似.其中naproxen的[[效价强度]]为aspirin的20倍,ibuprofen和fenopofen的效价强度与aspirin相当.但胃肠反应发生率低于aspirin.患者服用本类药物的[[耐受性]]明显优于aspirin和吲哚类NSAIDs.临床主要用于风湿性关节炎,[[骨关节炎]],[[强直]]性关节炎,急性[[肌腱炎]],滑液囊炎等,也可用于痛经的治疗.　　
==五、选择性[[环氧酶]]-2抑制剂==
&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; 高度选择性的COX-2抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在.近来已经合成了多种选择性COX-2抑制剂,如[[美洛昔康]](meloxicam),[[塞来昔布]](celecoxib)和[[尼美舒利]](nimesulide)等,化学结构见图20-3.临床用于治疗风湿性关节炎,骨关节炎及其他炎症性疼痛.初步显示出此类药物疗效确实,不良反应较轻而且少等优点.但这类药物临床应用的远期疗效及不良反应有待进一步验证.　　
===美洛昔康===
Meloxicam是酸性[[烯醇]]式羰酰胺化合物.该药口服吸收快而完全,吸收率为89%,[[血浆]]消除t1/2为20h,经肝脏代谢,并主要由肾脏排出.其效价强度高于indomethacin,naproxen,aspirin和[[双氯芬酸]](diclofenac).临床研究证明,每日口服7.5 15 mg对风湿性关节炎,骨关节炎,类风湿性关节炎,[[神经炎]],软组织炎均有良好的抗炎镇痛作用,而对血小板聚集功能无明显影响.长期应用,胃黏膜损伤及胃肠[[出血]]发生率也远低于naproxen和diclofenac[[缓释片]].　　
===塞来昔布===
Celecoxib

Celecoxib对COX-2具有高度的选择性,对[[靶组织]]和器官的COX-2抑制作用比COX-1强约375倍.该药口服吸收较好,血药浓度[[达峰时间]]2 4 h.蛋白结合率高,分布广泛,血浆消除t1/2为11h.

临床主要用于骨关节炎,类风湿性关节炎和牙痛症的治疗.本药不良反应发生率远低于其他非选择性NSAIDs.其中[[消化道]]不良反应比传统NSAIDs低8倍,长期治疗(12 24周)胃,十二指肠溃疡发生率亦比传统NSAIDs低2.5倍 4倍.　　
===尼美舒利===
Nimesulide

Nimesulide是一新型的非甾体类抗炎药,具有较高的选择性抑制COX-2作用,抗炎作用强而不良反应较小.口服后吸收迅速,完全.其血浆蛋白结合率达99%,t1/2约2 3h.常用于类风湿性关节炎,骨关节炎及[[呼吸道]],耳鼻喉,软组织和[[口腔]]的炎症.偶有[[消化系统]]的不良反应,但轻微而短暂.　　
==六、其他解热镇痛抗炎药==
[[保泰松]] Phenylbutazone

双氯芬酸 Diclofenac
==参看==
*[[解热镇痛类药品列表]]
[[分类:药品]][[分类:化学]][[分类:药材]]

解热镇痛药 - 版本历史

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