https://www.yiliao.com/index.php?action=history&feed=atom&title=%E8%A1%80%E5%8F%8B%E7%97%85%E4%B9%99 2026-04-18T04:02:22Z 本wiki的该页面的版本历史 MediaWiki 1.35.1 https://www.yiliao.com/index.php?title=%E8%A1%80%E5%8F%8B%E7%97%85%E4%B9%99&diff=129487&oldid=prev 2014-01-27T05:22:18Z

<p>以“<a href="/%E8%A1%80%E5%8F%8B%E7%97%85%E4%B9%99" title="血友病乙">血友病乙</a>(hemophilia B，HB)是一种<a href="/%E9%81%97%E4%BC%A0%E6%80%A7%E7%96%BE%E7%97%85" class="mw-redirect" title="遗传性疾病">遗传性疾病</a>，<a href="/%E9%81%97%E4%BC%A0" title="遗传">遗传</a>方式和<a href="/%E5%87%BA%E8%A1%80" title="出血">出血</a>&lt;font&gt;表现与<a href="/%E8%A1%80%E5%8F%8B%E7%97%85%E7%94%B2" title="血友病甲">血友病甲</a>相似，其发病机制为缺乏因子...”为内容创建页面</p> <p><b>新页面</b></p><div>[[血友病乙]](hemophilia B，HB)是一种[[遗传性疾病]]，[[遗传]]方式和[[出血]]&lt;font&gt;表现与[[血友病甲]]相似，其发病机制为缺乏因子Ⅸ。<br /> ==血友病乙的病因==<br /> (一)发病原因<br /> <br /> FⅨ的缺陷和分子结构异常是[[血友病乙]]的根本[[病理]]生理改变。<br /> <br /> 1.FⅨ的结构和功能 成熟人类FⅨ是由415个[[氨基酸残基]]组成的[[单链]][[糖蛋白]](牛FⅨ为416个[[氨基酸]])，[[分子量]]为55000，其中约20%为糖类，在[[肝细胞]]内合成。在FⅨ修饰分泌过程中，释放28个氨基酸的[[信号肽]]和18个氨基酸的[[前肽]]。FⅨ是[[维生素K]]依赖因子之一，与其他维生素K依赖因子比较，其氨基酸顺序和功能区结构存在惊人的相似性。从N-末端开始，FⅨ由4个功能区，即r-[[羧基谷氨酸]]区(G1a区)、[[表皮生长因子]]样区(EGF区)、激活肽区和[[催化]]区。<br /> <br /> Gla区内有12个[[谷氨酸]][[残基]]，在维生素K存在的情况下，经[[羧化酶]]作用成为r-羧基谷氨酸，FⅨ与钙离子连接并通过钙桥与[[磷脂]]表面的连接功能与此有关。<br /> <br /> EGF，区包括EGF1和EGF2，近来认为EGF1在激活FX时起着重要作用，激活肽区含35个氨基酸残基，即[[丙氨酸]]146-[[精氨酸]]180肽段。在FⅪa或FⅦa和组织因子[[复合物]]作用下，FⅨ在精氨酸145-丙氨酸146肽键和精氨酸180-[[缬氨酸]]181肽键2个[[位点]]先后裂解，释放上述35个氨基酸的酸性肽段。FXa也能裂解这2个位点。生成的活性FⅨ称为FⅨaβ，形成N-末端的[[酪氨酸]]1-精氨酸145[[轻链]]和C-末端的缬氨酸181-[[苏氨酸]]415[[重链]]，轻链和重链在[[半胱氨酸]]132-半胱氨酸289处以[[二硫键]]相连接。<br /> <br /> FⅨ存在另一条非[[生理]]性的激活途径，Russell[[蛇毒]][[蛋白]]仅裂解上述第2个位点，不释放肽段，也有[[生物]]活性，称为FⅨαβ。因而第二个位点的裂解是FⅨ激活必不可少的，仅第1个位点裂解无生物活性。催化区相当于FⅨa的重链，具有典型[[丝氨酸蛋白酶]]拥有的催化[[三联体]]，在FⅨ的位点为[[组氨酸]]221、[[天门冬氨酸]]269和[[丝氨酸]]365。激活的因子Ⅸ(FⅨα)在[[辅因子]]FⅧa，钙离子和磷脂存在时激活FX。<br /> <br /> 2.FⅨ[[基因]]和[[基因缺陷]] FⅨ基因位于X染色体长臂末端(Xq27)，基因长34kb，包括8个[[外显子]]和7个[[内含子]]，其mRNA长2.8kb。血友病乙的基因缺陷已有许多报道，包括[[点突变]]、框架移位、缺失、插入和其他导致FⅨ[[蛋白质]]结构和功能改变的异常。已有400多种基因缺陷导致血友病乙，分布于FⅨ的各功能区。约30%以上的[[突变]]发生在CPG[[二核苷酸]]序列，包括C→T、G→A转换，常影响精氨酸残基产生[[功能障碍]]的[[分子]]，也可以产生终止密码而形成无意突变，特别有兴趣的是发生在5′[[启动子]]区导致FⅨ Leiden的突变，其[[表型]][[血友病]]在出生时或儿童早期FⅨ：C和FⅨ：Ag均很低，但在青春后期逐渐上升到60%以上。目前认为一些启动子区的突变，破坏了[[转录因子]]的连接，导致FⅨ基因[[转录]]降低，青春期后[[雄性激素]]能克服转录缺陷并维持FⅨ一定的水平。血友病乙Bm特点为[[兔脑]][[凝血活酶]]的[[凝血酶原]]试验(Prr)正常而[[牛脑]]凝血活酶的胛延长，这是由于[[错义突变]]影响了FⅨ蛋白质中位于180、181和182的氨基酸残基以及接近活性位点区的几个残基，产生了具有与牛脑凝血活酶异常反应的FⅨBm[[变异]]型。<br /> <br /> (二)发病机制<br /> <br /> 1.[[抗因子]]Ⅸ[[抗体]] 因子Ⅸ基因的完全丧失引起严重的[[抗原]]阴性的血友病乙，可能引起因子Ⅸ替代治疗产生抗因子Ⅸ抗体引起。但难以单用因子Ⅸ基因的完全丧失来解释抗体的产生，因并非所有这样的患者都产生此类反应，且某些有抗因子Ⅸ抗体者并不表现全部基因丧失，如一例[[血浆]]含抗因子Ⅸ抗体，基因测定仍然阳性。因此可认为因子Ⅸ基因的缺乏并非替代治疗抗体形成的惟一因素。有关机制有待进一步阐明。<br /> <br /> 2.[[交叉反应]]物(CRM) 近1/3的血友病乙患者表现为交叉反应物质阳性(CRM )。此类患者因子Ⅸ抗体水平正常，而因子Ⅸ活性都有不同程度的降低，因存在功能低下或无功能的因子Ⅸ分子。其机制乃突变影响了[[转译]]后蛋白质加工、γ-[[羧基化]]、[[脂质]]结合、[[酶原]]的[[活化]]及对[[底物]]的识别以及酶的活性。另有一类CRM 患者，用人脑提取物作血浆一期法[[凝血酶原时间]]正常，而用牛脑提取物作血浆一期法凝血酶原时间延长，称这些血友病患者为BM型(M是第1例患者的姓氏字母)。发生机制可能是突变导致因子Ⅸ分子结构异常而对因子Ⅸ作用发生[[竞争性抑制]]。<br /> <br /> 3.[[基因突变]] 迄今已发现的产生血友病乙的点突变有378种(包括错义突变和[[无义突变]])。有几组报道强调CPG双[[核苷酸序列]]是[[突变热点]]。CPG序列由6个精氨酸[[生殖]][[基因型]]中之四个所组成。它是自发性点突变的重要原因。迄今发现的CPG双[[核苷酸]]编码了20种因子Ⅸ序列，其[[突变率]]为原来预期的转移率的150倍。一组51例单一[[碱基对]]替换的报道中，有27例系CPG双核苷酸。上述精氨酸基因型之表型位于因子Ⅸ蛋白之表面，有稳定蛋白质结构的作用。精氨酸突变为另外的氨基酸，或精氨酸显著减少，都会影响蛋白质功能，导致因子Ⅸ活性下降。<br /> <br /> 4.基因缺失 因子Ⅸ西雅图-1发生基因中外显子5和6的内源性丢失，导致因子Ⅸ蛋白被剪切的为相对分子质量3.6万，从尿中排除。因子Ⅸ Yemen和因子ⅨTubingen均有基因外显子1～3的缺失，引起不同程度的5′端序列的丢失。因子Ⅸ Hanover缺失外显子4和5，因子Ⅸ Strasboarg存在一个包括外显子4在内的2.8kb的缺失，即无法编码各EGF样区域。因子Ⅸ正常抗原有30%仍可出现重度血友病乙的表现型。因子Ⅸ Seattle-2发生了1769位的[[腺嘌呤核苷]]酸的缺失，此缺失发生在[[移码]]处以致使翻译的[[阅读框]]架发生改变，使缺失及其以后的部分不被翻译，产生无活性的蛋白。所发生在外显子6和3连接处的突变则使转录的mRNA连接不当，翻译无法进行，则无因子Ⅸ抗原产生，某些错义突变也导致因子Ⅸ活性降低，如因子Ⅸ London-8(cys 336→Arg)。<br /> <br /> 5.基因插入 基因插入亦可引起血友病乙，如血友病乙 Elsalvador即于外显子4附近插入了1个kb的片段，致使因子Ⅸ活性只有正常的1%，抗原6%。内含子6处发生的2kb片段的插入和1kb片段的丢失形成的突变称血友病乙 Sydney，外周血中完全无因子Ⅸ抗原。<br /> ==血友病乙的症状==<br /> [[血友病乙]]的临床&lt;font&gt;表现与[[血友病甲]]相似，主要为[[出血]]和出血引起的[[并发症]]以及替代治疗引起的并发症。临床&lt;font&gt;表现不能与血友病甲鉴别。[[出血倾向]]的严重性与FⅨ:C水平相关。反复[[关节]]出血导致慢性[[血友病]]性关节病变和[[血肿形成]]，是其特征性的出血临床&lt;font&gt;表现。[[创伤]]后出血、拔牙出血和手术后出血常见，并较严重，需要替代治疗才能[[止血]]。血友病乙的出血与创伤有关，“自发性出血”时也有创伤，只是创伤轻微不易引起注意。<br /> <br /> 根据出血的严重性和FⅨ：C水平，可分为重型(FⅨ：C&amp;amp;lt;2%)、中型(FⅨ：C2%～5%)、轻型(FⅨ：C 5%～25%)和亚临床型(FⅨ：t225%～45%)。也有将FⅨ：t25%～40%分为轻型而无亚临床型。应注意FⅨ：C测定误差波动较大，分型时必须结合临床&lt;font&gt;表现的严重性。重型、中间型和轻型约各占血友病乙的1/3。<br /> <br /> 根据病史、家族史和[[实验室检查]]典型病例诊断并不困难。FⅨ：C测定具有诊断意义。一些轻型病例或亚临床型病例由于无明显出血病史容易漏诊，常在[[外伤]]、拔牙和手术后出现[[异常出血]]而得到诊断。<br /> ==血友病乙的诊断==<br /> <br /> ===血友病乙的检查化验===<br /> 诊断[[血友病甲]]所用的筛选试验同样适用于[[血友病乙]]。PTT延长，[[PT]]和TT正常。[[血清]]能纠正延长的PTT时间，但[[硫酸钡]](或[[氢氧化铝凝胶]])吸附[[血浆]]不能纠正。Biggs TGT可以明确FⅨ缺乏。少数FⅨ：C水平在35%以上的病例PTT延长可能不明显甚至正常，Biggs TGT仍可能异常，而FⅨ：C测定具有诊断意义。一期法FⅨ：C测定需用无FⅨ的血浆作[[基质]]血浆。FⅨ：Ag测定对血友病乙进一步分型时具有价值，FⅨ：Ag正常或略降低，而FⅨ：C显著降低者称为[[交叉反应]]物质阳性型(CRM )，可能是血友病乙的[[变异]]型。PT在绝大多数血友病乙病例中正常，但偶尔有延长者。变异型[[血友病]]乙Bm用[[牛脑]][[凝血活酶]]作PT试验时PPT延长，由于用[[兔脑]]来源的凝血活酶作PT试验可以漏诊血友病乙Bm变异型。<br /> <br /> 根据病情、[[临床表现]]、[[症状]]、[[体征]]选择做[[B超]]、[[心电图]]、[[X线]]、[[CT]]、[[MRI]]、[[血尿]][[便常规]][[肝肾]]功能及[[生化]]全项检查。<br /> ===血友病乙的鉴别诊断===<br /> 1.首先应与[[血友病甲]]鉴别 两者具有同样的[[遗传]]类型和[[出血]][[症状]]，但[[实验室检查]]容易做出鉴别。<br /> <br /> 2.其他[[出血性疾病]]如[[血管性血友病]]和其他[[凝血因子缺乏症]]可以根据临床特点、遗传类型以及实验室检查加以鉴别。<br /> <br /> 3.[[血友病乙]]还需与获得性维生素K依赖因子缺乏鉴别，[[肝病]]，[[双香豆素]]类药物以及长期使用[[抗生素]]可引起[[维生素K缺乏]]，但这些情况下一般有多个[[维生素K]]依赖因子而不是仅FⅨ缺乏。发生于非[[血友病]]的获得性FⅨ抑制物非常罕见。<br /> ==血友病乙的并发症==<br /> 最为常见的[[合并症]]为[[泌尿道出血]]、[[消化道出血]]以及其他部位[[黏膜]][[出血]]、[[中枢神经系统]]出血多为致命的[[并发症]]。<br /> ==血友病乙的预防和治疗方法==<br /> 1.与[[血友病甲]]相同，重型病例在进行[[创伤]]性检查和创伤性治疗前应给以替代治疗，[[肌肉]]锻炼和预防性治疗对[[血友病乙]]具有同样的意义。<br /> <br /> 2.应避免剧烈或易致损伤的活动,运动及工作,以减少[[出血]]发生的危险。<br /> <br /> 3.建立[[遗传咨询]],严格婚前检查,加强[[产前诊断]],从而减少[[血友病]]患儿的出生。<br /> ===血友病乙的西医治疗===<br /> (一)治疗<br /> <br /> 治疗原则同[[血友病甲]]，主要为FⅨ的替代治疗。主要制剂有新鲜[[血浆]]或新鲜冰冻血浆、[[凝血酶原复合物]]、高度提纯的FⅨ和[[重组]]FⅨ。FⅨ半衰期为18～24h，应每12～24小时输注1次才能维持[[血液]]FⅨ水平，严重[[出血]]或手术患者应12小时1次。与FⅧ不同，输注后的FⅨ约50%弥散至[[血管]]外，弥散半衰期约5h，因而输入FⅨ的回收率约50%，每kg体重输注1个单位(U)患者FIX水平仅提高1%，期望将FIX提高到与FⅧ一样水平，输入FⅨ剂量应增大1倍。可按下述公式计算：需输FⅨ量(U)=(期望FⅨ水平-患者现有FIX水平)×体重(kg)。如患者体重50kg，期望FIX达到20%，原FⅨ为0，则需FⅨ=(20-0)×50=1000U。达到此要求需[[输血]]浆1000ml，全血约2000ml，[[心脏]]负荷过重，因而血浆和全血均不是治疗的理想制剂。凝血酶原复合物含FⅡ、FⅦ、FⅨ和FⅩ，含量标定以FⅨ为准。FⅨ剂量单位(U)的定义与FⅧ相同，即1U相当于平均正常新鲜血浆1ml所含的FⅨ。凝血酶原复合物在制备过程中部分凝血因子已被激活，可能导致[[血栓形成]]和DIC，国产凝血酶原复合物制剂中已加入一定量的[[肝素]]。激活的凝血酶原复合物(制备过程中加入了控制激活的工序)能治疗FⅧ抑制物和FⅨ抑制物这与含有部分激活的因子能旁路激活FⅩ有关。<br /> <br /> 国外已有高纯度的FⅨ制剂和重组FⅨ，没有凝血酶原复合物引起血栓形成和DIC的危险。<br /> <br /> 各种出血情况下替代治疗需达到的FⅨ期望水平、替代治疗维持时间以及应输注的FⅨ量。只是输注剂量应是FⅧ剂量的1倍。<br /> <br /> 治疗[[副作用]]如同血友病甲，可能出现的[[并发症]]为[[血液传染]][[病毒]]的传播，如[[肝炎]]尤其[[乙型肝炎]]和[[丙型肝炎]]。[[艾滋病毒]]的传染曾是国外未采取病毒[[灭活]]前[[血友病]]患者的严重并发症。国内生产的凝血酶原复合物已进行了病毒灭活。输注反应如[[发热]]、[[寒战]]和[[皮疹]]等可能发生。反复替代治疗可使[[血友病乙]]患者产生[[同种抗体]]，但发生率远低于血友病甲，估计约为3%。<br /> <br /> (二)预后<br /> <br /> 预后取决于出血严重性和是否进行替代治疗，治疗并发症如肝炎或同种抗体存在影响患者的预后。一般而言，有替代治疗保证的患者可达到正常人相同的寿命。<br /> <br /> 血友病乙与血友病甲一样要面临[[反复出血]]带来各种并发症。除[[关节]]变形外，[[慢性活动性肝炎]]、[[慢性迁延性肝炎]]，于1985年以前，在血友病患者中十分常见。另外，在美国约有50%的年龄较大的血友病乙患者[[HIV]]阳性，但是，在1985年以后开始接受治疗的血友病乙患者可能具有与正常人相同的预期寿命。重型血友病乙患者可能在多次输注后产生抑制物，从而使治疗的难度大为加大。2%～6%重型血友病乙患者产生针对FⅨ的[[抗体]]，这些抗体多数属于[[IgG]]4和kappa[[轻链]]亚型。产生抗体的患者多是由于[[突变]]造成循环中无FⅨ存在，但是，也有例外情况。<br /> ==参看==<br /> *[[血液内科疾病]]<br /> &lt;seo title=&quot;血友病乙,血友病乙症状_什么是血友病乙_血友病乙的治疗方法_血友病乙怎么办_医学百科&quot; metak=&quot;血友病乙,血友病乙治疗方法,血友病乙的原因,血友病乙吃什么好,血友病乙症状,血友病乙诊断&quot; metad=&quot;医学百科血友病乙条目介绍什么是血友病乙，血友病乙有什么症状，血友病乙吃什么好，如何治疗血友病乙等。血友病乙(hemophilia B，HB)是一种遗传性疾病，遗传方式和出血表现与血友病甲相似...&quot; /&gt;<br /> [[分类:血液内科疾病]]</div>

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