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莫利布雷塞 - 版本历史
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2026年1月12日 (一) 06:52 223.160.138.80
2026-01-12T06:52:40Z
<p></p>
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223.160.138.80
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[莫利布雷塞]]</strong>（<strong>[[Molibresib]]</strong>），研发代码为 <strong>[[GSK525762]]</strong>，是由 <strong>[[葛兰素史克]]**（<strong>[[GSK]]**）开发的一种口服、强效且具有竞争性的 <strong>[[BET抑制剂]]**（溴结构域和额外末端蛋白抑制剂）。该分子作为一种表观遗传调控剂，通过特异性结合 <strong>[[BET蛋白]]** 家族（包括 <strong>[[BRD2]]**、<strong>[[BRD3]]** 和 <strong>[[BRD4]]**）的溴结构域，阻断其识别组蛋白上的乙酰化标记。<strong>[[莫利布雷塞]]** 主要被探索用于治疗 <strong>[[NUT中线癌]]**、<strong>[[急性髓系白血病]]**（<strong>[[AML]]**）以及其他由 <strong>[[MYC]]** 癌基因驱动的晚期实体瘤。它是研究 <strong>[[表观遗传]]** 转录调控在肿瘤治疗中应用的核心候选药物之一。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #ffffff 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">莫利布雷塞 (Molibresib)</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">GSK525762 · I-BET762</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 10px; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; display: inline-block; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">Chemical Structure of Molibresib (GSK525762)</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px;">靶点：<strong>[[BRD4]]</strong> / <strong>[[BET家族]]</strong></div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%; font-weight: normal;"><strong>[[Entrez]]**ID</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">23533 (<strong>[[BRD4]]**相关)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: normal;"><strong>[[HGNC]]**ID</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1105</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: normal;"><strong>[[UniProt]]**</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">O60885</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: normal;">分子量</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">424.9 g/mol</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: normal;">给药途径</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 (Oral)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: normal;">研发厂家</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[葛兰素史克]]** (GSK)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; font-weight: normal;">临床状态</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #f59e0b;">Phase 1/2</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">作用机制：表观遗传“阅读器”的精准阻断</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
<strong>[[莫利布雷塞]]** 作为一种 <strong>[[BET抑制剂]]**，其核心机制在于干预细胞内蛋白质对基因组“乙酰化密码”的读取。<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;">竞争性结合：该分子通过竞争性占据 BET 蛋白的 <strong>[[溴结构域]]**（Bromodomain），阻止其识别组蛋白 <strong>[[H3/H4]]** 上的乙酰化赖氨酸残基。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;">转录程序重塑：BET 蛋白（特别是 <strong>[[BRD4]]**）被从染色质上置换下来后，会导致招募 <strong>[[P-TEFb]]** 和 <strong>[[RNA聚合酶II]]** 的能力下降，从而下调 <strong>[[MYC]]**、<strong>[[BCL2]]** 等促癌基因的表达。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[NUT中线癌]]** 特异性：在携带 <strong>[[BRD4-NUT]]** 融合基因的肿瘤中，<strong>[[莫利布雷塞]]** 能打破由融合蛋白形成的超强增强子复合物，促使肿瘤细胞从增殖状态转变为分化状态。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心临床研究与获益评估 (Phase 1/2)</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%; font-weight: bold;">研究适应症</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; font-weight: bold;">主要临床终点/数据</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; font-weight: bold;">临床评价</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[NUT中线癌]]**</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">部分患者实现快速缓解 (PR)。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">展现了对该极难治性致死性肿瘤的针对性活性。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[急性髓系白血病]]**</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">骨髓原始细胞比例下降。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体现了在血液恶性肿瘤中调节细胞分化的潜力。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">安全性数据</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;" colspan="2;">主要的 3 级以上不良反应包括 <strong>[[血小板减少]]**、贫血以及胃肠道毒性（恶心/呕吐）。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：从单药突破到联合增效</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
鉴于 <strong>[[BET抑制剂]]** 的治疗窗口较窄，2026 年的临床探索正向着更加精准和协同的方向演进：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;">间歇给药策略：为了缓解严重的 <strong>[[血小板减少]]**，临床常采用脉冲式给药方案，旨在让正常造血干细胞在治疗间期得以恢复。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;">联合 <strong>[[维奈克拉]]**：在 <strong>[[血液肿瘤]]** 中，通过下调 <strong>[[MCL1]]** 蛋白表达，<strong>[[莫利布雷塞]]** 能够显著增强 <strong>[[BCL2抑制剂]]** 的杀伤效力。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MYC]]** 依赖型预筛选：研究建议通过检测肿瘤组织的 <strong>[[MYC]]** 表达强度或染色质乙酰化水平，来筛选最可能获益的优势人群。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[BRD4]]**：BET 蛋白家族中最关键的成员，是调节基因转录起始和延伸的核心开关。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[NUT中线癌]]**：一种由 <strong>[[BRD4-NUT]]** 融合驱动的高度侵袭性鳞状细胞癌。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Pelabresib]]**：目前进展最快、已在 <strong>[[骨髓纤维化]]** 领域展现卓越疗效的同类抑制剂。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[MYC]]**：被视为“不可成药”的致癌因子，<strong>[[BET抑制剂]]** 是打击该靶点的间接路径。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] Piha-Paul SA, et al. (2020). First-in-human study of <strong>[[molibresib]]** (GSK525762), a BET bromodomain inhibitor, in patients with NUT carcinoma and other solid tumors. <strong>[[Clinical Cancer Research]]**.<br />
<br><span style="color: #475569;">[权威点评]：该项早期研究初步定义了 <strong>[[莫利布雷塞]]** 在应对 <strong>[[NUT中线癌]]** 时的有效剂量范围及靶向响应。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] GSK Oncology Development Update (2024/2025). *Targeting bromodomain proteins in hematological malignancies.* <strong>[[GSK Pipeline Review]]**.[Academic Review]<br />
<br><span style="color: #475569;">[学术点评]：解析了 <strong>[[莫利布雷塞]]** 如何通过联合 <strong>[[标准疗法]]** 在高复发性白血病中克服 <strong>[[表观遗传]]** 耐药。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
莫利布雷塞 (GSK525762) 诊疗生态 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[BRD4]]**•<strong>[[MYC]]**•<strong>[[BCL2]]**•<strong>[[P-TEFb]]**•<strong>[[MCL1]]**</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">同类产品</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[Pelabresib]]**•<strong>[[BMS-986158]]**•<strong>[[Birabresib]]**•<strong>[[PROTAC]]** 降解剂</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[葛兰素史克]]**•<strong>[[FDA]]**•<strong>[[EMA]]**•<strong>[[NCCN指南]]**</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前沿探索</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">针对 <strong>[[去势抵抗性前列腺癌]]** 应用•联合 <strong>[[免疫检查点抑制剂]]** 研究•<strong>[[次世代变构抑制剂]]** 开发•<strong>[[ctDNA]]** 动态监测</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.138.80