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2021-07-21T19:19:57Z

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苯二氮平类（benzodiazepines）多为1，4-[[苯并]]二氮平的[[衍生物]]。临床常用的有20余种。虽然它们结构相似，但不同衍生物之间，抗焦虑、[[镇静]]催眠、抗[[惊厥]]、[[肌肉]]松弛和安定作用则各有侧重。本节只讨论主要用于镇静催眠的衍生物，包括[[地西泮]]（diazepam，[[安定]]）、[[氟西泮]]（flurazepam,[[氟安定]]）、氯氮平（chlordiazepoxide）、[[奥沙西泮]]（oxazepam）和[[三唑仑]]（triazolam）。

<center>{{图片|gnr1rwyx.jpg|201px|09401.jpg (8121 字节)}}</center>

''' 表14-1 苯二氮平类的结构、半衰期和剂量比较表'''

<center>{{图片|gnr1s4b6.jpg|480px|09402.jpg (33172 字节)}}</center>
*包括活性[[代谢]]产物的半衰期；氯氮 R4为→O，其他药R4无取代

【药理作用和临床应用】

1．抗焦虑作用苯二氮平类小于[[镇静剂]]量时即有良好的抗焦虑作用，显著改善紧张、忧虑、激动和[[失眠]]等[[症状]]。这可能是选择性作用于[[边缘系统]]的结果。主要用于[[焦虑症]]。对持续[[性焦虑]]状态则宜选用长效类药物。对间断性严重[[焦虑]]患者则宜选用中、短效类药物。临床常用地西泮和氯氮平。

2．镇静催眠作用苯二氮平类缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间。所有[[催眠药]]均缩短快动眼睡眠时相（REM），停药时则[[代偿]]性反跳延长，而使梦魇增多。但本类药物对REM影响较小，停药后代偿性反跳较轻，由此引起的停药困难亦较小，是其优点之一。近年报道，苯二氮平类连续应用，则可引起明显的依赖性而发生停药困难，应予警惕。

由于本类药物安全范围大，镇静作用发生快而确实，且可产生暂时性记忆缺失，用于[[麻醉]]前给药，可缓和患者对手术的恐惧情绪，减少[[麻醉药]]用量而增加其安全性，使患者对术中的不良刺激在术后不复记忆。这些作用均优于[[吗啡]]和[[氯丙嗪]]。同理，临床也常用于心脏[[电击]]复律或[[内窥镜]]检查前给药。多用地西泮[[静脉注射]]。

3．抗惊厥作用所有苯二氮平类药物都有抗惊厥作用，其中地西泮和三唑仑的作用尤为明显，临床用于辅助治疗[[破伤风]]、[[子痫]]、[[小儿高热]]惊厥和[[药物中毒]]性惊厥。地西泮是目前用作[[癫痫持续状态]]的首选药。对于其他类型的[[癫痫]]发作则以[[硝西泮]]和[[氯硝西泮]]的疗效为较好（详第十五章）。

4．中枢性肌肉松弛作用动物实验证明，本类药物对[[去大脑僵直]]有明显肌肉松弛作用。对人类[[大脑]]损伤所致肌肉僵直也有缓解作用。但有报道认为其疗效并不比其他中枢抑制药为佳。

【作用机制】放射[[配体]]结合试验证明，脑内有地西泮的高亲和力的特异结合[[位点]]苯二氮平[[受体]]。其分布以[[皮质]]为最密，其次为边缘系统和中脑，再次为[[脑干]]和[[脊髓]]。这种分布状况与中枢抑制性[[递质]]γ-[[氨基丁酸]]（GABA）的GABAA受体的分布基本一致。电[[生理]]实验证明，苯二氮平类能增强GABA能[[神经]]传递功能和[[突触]]抑制效应；还有增强GABA与GABAA受体相结合的作用。GABAA受体是氯[[离子通道]]的门控受体，由两个α和两个β[[亚单位]]（α2β2）构成Cl-通道（图14-1）。β亚单位上有GABA受点，当GABA与之结合时，Cl-通道开放，Cl-内流，使[[神经细胞]][[超极化]]，产生抑制效应。在α亚单位上则有苯二氮平受体，苯二氮平与之结合时，并不能使Cl-通道开放，但它通过促进GABA与GABAA受体的结合而使Cl-通道开放的频率增加（不是使Cl-通道开放时间延长或使Cl-流增大），更多的Cl-内流。这就是目前关于GABAA受体苯二氮平受体-Cl-通道大分子[[复合体]]的概念。现在苯二氮平受体/GABAA受体的[[基因]]密码已被克隆，并在爪蟾卵上得到表达。

【[[体内过程]]】苯二氮平类口服吸收良好，约1小时达血[[药峰浓度]]。其中三唑仑吸收最快；奥沙西泮和氯氮平口服吸收较慢，肌肉给药吸收也缓慢，且不规则。欲快速显效时，应静脉注射。

苯二氮平类[[血浆蛋白结合率]]较高。其中地西泮的血浆蛋白结合率高达99%。由于脂溶性很高，使之能迅速向组织中分布并在[[脂肪组织]]中蓄积。静脉注射时首先分布至脑和其他血流丰富的组织和器官。[[脑脊液]]中浓度约与[[血清]]游离[[药物浓度]]相等。随后进行[[再分布]]而蓄积于脂肪和[[肌组织]]中。其分布容积很大，老年患者更大。

此类药物主要在肝药酶作用下进行[[生物转化]]。但多数药物的代谢产物（尤其是其N-去甲基[[代谢物]]—去甲地西泮）具有与母体药物相似的活性，而其半衰期则比母体药物更长。例如氟西泮的[[血浆]]t1/2仅2～3小时，而其主要活性代谢产物N-去烷基烷氟西泮的t1/2却在50小时以上。连续应用长效类药物时，应注意药物及其活性代谢物在体内蓄积。苯二氮平类及其代谢物最终均与[[葡萄糖醛酸]]结合而[[失活]]，经肾排出。结构中含[[羟基]]者可直接与葡萄糖醛酸结合而失活，这一途径较少受其他因素影响。结构上7位上有硝基者（如硝西泮）在[[生物]]化转化时，硝基还原为氨基，进一步[[乙酰]]化为乙酰氨基，这两种代谢物均无生物活性，且此[[代谢途径]]也较少受其他因素影响。但本类药物在体内的氧化代谢过程则易受[[肝功能]]、老年和同时饮酒的抑制，使t1/2延长。图14-2示苯二氮平类几种药物的生物转化过程。

<center> 　{{图片|gnr1rpps.jpg|426px|09601.jpg (37460 字节)}}</center>

''' 图14-1 GABAA受体在[[细胞膜]]上的模式图 ▲加糖基的位点；cAMP依赖性[[磷酸]]化部位； [[细胞]]外亲水序列中两个C构成β-结构环'''

''' （自Bornard E.A.et al.Trends in pharmacol Sci 1987；10:502）'''

【[[不良反应]]】治疗量连续用药可出现头昏、[[嗜睡]]、[[乏力]]等反应，长效类尤易发生。大剂量偶致[[共济失调]]。过量[[急性中毒]]可致[[昏迷]]和[[呼吸抑制]]，但[[安全范围]]大，发生严重后果者少。静脉注射对[[心血管]]有抑制作用，治疗量口服则无此作用。同时应用其他中枢抑制药、吗啡和[[乙醇]]等可显著增强[[毒性]]。因可透过[[胎盘屏障]]和随乳汁分泌，孕妇和哺乳妇女忌用。本类药物虽无明显药酶诱导作用，但长期用药仍可产生一定[[耐受性]]，需增加剂量。久服可发生依赖性和成瘾，停药时出现反跳和[[戒断症状]]（失眠、焦虑、激动、震颤等）。与[[巴比妥]]类相比，本类药物的戒断症状发生较迟、较轻。

<center>{{图片|gnr1s066.jpg|406px|09602.jpg (18546 字节)}}</center>

''' 图14-2 苯二氮平类的代谢（* =活性代谢物）'''
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药理学/苯二氮平类 - 版本历史

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