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2014-02-06T10:49:48Z

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【[[化学]]结构及[[构效关系]]】 [[吗啡]]（morphine）的分子结构由四部分组成：①保留四个双键的氢化菲核（环A、B、C）；②与菲核环B相稠合的[[N-甲]]基[[哌啶]]环；③连接环A与环C的氧桥；④环A上的一个酚[[羟基]]与环C上的醇羟基。酚羟基氢原子被甲基取代，则[[镇痛]]作用减弱（如[[可待因]]）；叔胺氮被烯丙基取代，则不仅镇痛作用减弱，而且成为吗啡的[[拮抗药]]，如[[烯丙吗啡]]和[[纳洛酮]]（表18-1）。

【[[体内过程]]】口服后易自[[胃肠道吸收]]，但[[首关消除]]明显，[[生物利用度]]低，故常用[[注射给药]]。[[皮下注射]]后30分钟已有60%吸收。约1/3与[[血浆蛋白结合]]。未结合型吗啡迅速分布于全身，仅有少量通过[[血脑屏障]]，但已足以发挥中枢性药理作用。主要在肝内与[[葡萄糖醛酸]]结合而失效，其[[结合物]]及小量未结合的吗啡于24小时内大部分自[[肾排泄]]。[[血浆]]t1/22.5～3小时。吗啡有小量经[[乳腺]][[排泄]]，也可通过[[胎盘]]进入[[胎儿]]体内。

【药理作用】吗啡是[[镇痛药]]的代表，主要作用于[[中枢神经系统]]及胃肠[[平滑肌]]。

1．中枢神经系统

（1）镇痛、[[镇静]] 吗啡有强大选择性镇痛作用，皮下注射5～10mg即能明显减轻或消除疼痛，但意识及其他感觉不受影响。吗啡对各种疼痛都有效，而对持续性慢性[[钝痛]]的效力大于间断性[[锐痛]]。吗啡还有明显镇静作用；并能消除由疼痛所引起的[[焦虑]]、紧张、恐惧等[[情绪反应]]，因而显著提高对疼痛的耐受力。随着疼痛的缓解以及对情绪的影响，可出现欣快症（euphoria）。如外界安静，则可使患者入睡。大剂量（15～20mg）时镇痛镇静作用更明显。一次给药，镇痛作用可持续4～5小时。

对吗啡镇痛作用部位曾有研究，我国[[药理学]]者于六十年代初期报道微量吗啡注入家兔[[第三脑室]]周围能引起镇痛；以后相继证明吗啡注射于第三脑室尾端至[[第四脑室]]头端的[[神经]]结构均有镇痛作用，最有效的镇痛部位是[[导水管周围灰质]]（图）18-1。

（2）[[抑制呼吸]] 治疗量吗啡即可抑制呼吸，使[[呼吸]]频率减慢、[[潮气量]]降低；剂量增大，则抑制增强。[[急性中毒]]时呼吸频率可减慢至3～4次/分。吗啡可降低[[呼吸中枢]]对[[血液]]CO2张力的敏感性，同时，对桥脑[[内呼吸]]调整中枢也有抑制作用。

（3）[[镇咳]] 吗啡抑制[[咳嗽]]中枢，有镇咳作用。

（4）其他吗啡可缩瞳，针尖样[[瞳孔]]为其中毒特征。吗啡可引起[[恶心]]、[[呕吐]]。

2．[[消化道]] 吗啡可[[止泻]]及致[[便秘]]。其原因主要是吗啡兴奋胃肠平滑肌，提高其张力。甚至

''' 表18-1 吗啡及其[[衍生物]]的化学结构'''

<center>{{图片|gnr3xq10.jpg|500px|11801.jpg (55626 字节)}}</center>

{{图片|gnr3xtjg.jpg|232px|11802.jpg (14799 字节)}}

''' 图18-1 吗啡镇痛作用的部位（脑内）箭头表示第三脑室 （Ⅲ）尾端、导水管周围灰质及第四[[脑室]]（Ⅳ）头端。 C：尾核；T：[[丘脑]]；P：壳核；GP：[[苍白球]]'''

{{图片|gnr3xx3l.jpg|416px|12001.jpg (16997 字节)}}

''' 图18-2 含[[脑啡肽]]的[[神经元]]与疼痛 疼痛刺激使[[感觉神经]]末梢兴奋并释放[[兴奋性]][[递质]](可能为P物质), 该递质与接受神经元上的[[受体]]结合,将[[痛觉]]冲动传入脑内.[[感觉神经元]]末梢上 存在[[阿片]]受体,含脑啡肽的神经元释放脑啡肽,后者与阿片受体结合, 减少感觉神经末梢释放P物质,从而防止痛觉冲动传入脑内.E:脑啡肽;SP:P物质'''

达到[[痉挛]]的程度。由于[[胃窦]]部及[[十二指肠上部]]张力提高，[[蠕动]]受抑制，[[胃排空]]延迟；[[小肠]]及[[大肠]]平滑肌张力提高，使推进性蠕动减弱，[[食糜]]通过延缓；[[回盲瓣]]及[[肛门括约肌]]张力提高，肠内容物通过受阻；此外，吗啡抑制消化液的分泌，使食物[[消化]]延缓；加上吗啡对中枢的抑制，使患者便意迟钝，因而引起便秘。治疗量吗啡引起胆道奥狄[[括约肌]]痉挛性收缩，使胆道排空受阻，[[胆囊]]内压力明显提高，可导致上腹不适甚至[[胆绞痛]]。[[阿托品]]可部分缓解之。

3．[[心血管系统]] 吗啡扩张[[阻力血管]]及[[容量血管]]，引起[[体位性低血压]]，其降压作用是由于它使中枢交感张力降低，外周[[小动脉]]扩张所致。降压作用可部分地被抗组胺药所对抗，因而该作用部分地与吗啡释放[[组胺]]有关。吗啡抑制呼吸，使体内CO2蓄积，故致[[脑血管]]扩张而[[颅内压增高]]。

4．其他治疗量吗啡能提高[[膀胱]]括约肌张力，导致[[尿潴留]]；还能促进[[垂体后叶]]释放[[抗利尿激素]]；大剂量吗啡能收缩[[支气管]]。

【作用机制】现有资料证明，在体内存在有“抗痛系统”，它由脑啡肽神经元、脑啡肽及阿片受体共同组成。[[去极化]]或刺激脑啡肽[[神经通路]]可引起脑啡肽释放，并依赖于钙离子。在正常情况下约有20%～30%的阿片受体与脑啡肽结合，起着疼痛感觉的调控作用，维持正常[[痛阈]]，发挥[[生理]]性止痛机能，镇痛药的作用是激动阿片受体，激活了脑内“抗痛系统”，阻断痛觉[[传导]]，产生中枢性镇痛作用。

1．阿片受体及内源性阿片样活性物质七十年代初证实了脑内有阿片受体，而且各种镇痛药与阿片受体的亲和力与它们的镇痛效力之间呈现高度相关性。阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，受体密度较高的部位如[[脊髓]]胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质都是和疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关的神经结构；而受体密度最高的[[边缘系统]]以及[[蓝斑核]]，则多是与情绪及精神活动有关的脑区。[[中脑]]盖[[前核]]的阿片受体可能与缩瞳有关。[[延脑]]的[[孤束核]]处的阿片受体与药物引起的镇咳、[[呼吸抑制]]、中枢交感张力降低有关。[[脑干]]极后区、孤束核、[[迷走神经背核]]等部位的阿片受体与胃肠活动有关。肠肌本身也有阿片受体。

阿片受体的发现提示脑内可能存在相应的内源性阿片样活性物质，不久即自脑内分离出两种五肽，即[[甲硫氨酸脑啡肽]]（M-enkephalin）和[[亮氨酸脑啡肽]]（L-enkephalin），它们在脑内的分布与阿片受体的分布近似，并能与阿片受体呈[[立体特异性]]结合而产生吗啡样作用，这种作用可被吗啡拮抗药纳洛酮所[[拮抗]]。继发现脑啡肽之后，又自[[垂体]]中分离出几种较大的肽类，称为[[内啡肽]]（endorphins），如β-内啡肽（β-endorphin）及[[强啡肽]]（dynorphin A）。迄今已发现近20种作用与阿片[[生物碱]]相似的肽类，统称为内阿片样肽（或内阿片肽）。内阿片肽可能是[[神经递质]]或神经[[调质]]（即调节神经递质释放的物质）或[[神经激素]]，在机体内起着痛觉感受的调控或内源性镇痛系统以及调节[[心血管]]及胃肠功能的作用，例如在脊髓感觉神经末梢已发现阿片受体，实验资料提示脑啡肽可能通过抑制感觉神经末梢释放一种兴奋性递质（P物质），从而干扰痛觉冲动传入中枢（图18-2）。至于吗啡类药物的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用的。

2．阿片受体的多型性、亚型及其效应通过对阿片受体[[配体]]结合的实验研究，现认为阿片受体可分为μ、δ、κ、及σ型，μ、δ及σ型各又可分为1和2两种亚型。对各型激动时的效应不同；各种内阿片肽对不同型阿片受体的亲和力不同，现认为亮氨酸脑啡肽及强啡肽分别为δ及κ受体的内源性配体，而μ受体及σ受体的内源性配体则尚未明确。吗啡类药物对不同型的亲和力及[[内在活性]]都不完全相同，因此有些药物是[[激动药]]（如吗啡、[[哌替啶]]）；有些是拮抗药（如纳洛酮）；还有些药物对一型是拮抗药，而对另一型则是激动药或[[部分激动药]]（如[[喷他佐辛]]、烯丙吗啡、[[丁丙诺啡]]）（表18-2）。近来有研究指出阿片受体之间可能存在[[变构]]关系，如与吗啡结合的受体（μ）和与脑啡肽结合的受体（δ）是一个[[蛋白质]][[分子]]或一处[[复合体]]上的不同结合点；β-内啡肽有两个结合点，即氨基端的脑啡肽结合点和[[羧基端]]的吗啡结合点；对其中一个结合点的作用可以变构影响另一结合点的结合性能。

''' 表18-2 激动各型阿片受体时的效应及[[药物作用]]比较'''

<div><center>

{| class="wikitable" width="530" cellpadding="2" align="center"
| colspan="5" width="546" | ''' 受体型 '''
|-
| width="121" | ''' 激动时效应 '''
| width="100" | ''' μ '''
| width="73" | ''' δ '''
| width="93" | ''' κ '''
| width="87" | ''' σ '''
|-
| width="121" | ''' 镇痛 '''
| width="100" |

脊髓以上水平

| width="73" |

脊髓水平

| width="93" |

脊髓水平

| width="87" |

-

|-
| width="121" | ''' 呼吸抑制 '''
| width="100" |

++

| width="73" |

++

| width="93" |

+

| width="87" |

-

|-
| width="121" | ''' 瞳孔 '''
| width="100" |

缩小

| width="73" |

缩小

| width="93" |

-

| width="87" |

散大

|-
| width="121" | ''' 胃肠活动 '''
| width="100" |

减少

| width="73" |

减少

| width="93" |

-

| width="87" |

-

|-
| width="121" | ''' 平滑肌痉挛 '''
| width="100" |

++

| width="73" |

++

| width="93" |

-

| width="87" |

-

|-
| width="121" | ''' 行为、精神活动 '''
| width="100" |

欣快++

| width="73" |

欣快++

| width="93" |

[[烦躁不安]]++

| width="87" |

烦躁不安++

|-
| width="121" | ''' 　'''
| width="100" |

镇静++

| width="73" |

镇静++

| width="93" |

镇静++

| width="87" |

致幻

|-
| width="121" | ''' [[身体依赖性]] '''
| width="100" |

++

| width="73" |

++

| width="93" |

+

| width="87" |

-

|-
| width="121" | ''' [[化合物]] '''
| width="100" | 　
| width="73" | 　
| width="93" | 　
| width="87" | 　
|-
| width="121" | ''' 阿片肽类 '''
| width="100" | 　
| width="73" | 　
| width="93" | 　
| width="87" | 　
|-
| width="121" | ''' β-内啡肽 '''
| width="100" |

+++

| width="73" |

+++

| width="93" |

+++

| width="87" |

-

|-
| width="121" | ''' 亮氨酸脑啡肽 '''
| width="100" |

+

| width="73" |

+++

| width="93" |

-

| width="87" |

-

|-
| width="121" | ''' 甲硫氨酸脑啡肽 '''
| width="100" | ++
| width="73" | +++
| width="93" | -
| width="87" | -
|-
| width="121" | ''' 强啡肽 '''
| width="100" |

++

| width="73" |

+

| width="93" |

+++

| width="87" |

-

|-
| width="121" | ''' 阿片类药物 '''
| width="100" |

| width="73" |

| width="93" |

| width="87" |

|-
| width="121" | ''' 完全激动药 '''
| width="100" | 　
| width="73" | 　
| width="93" | 　
| width="87" | 　
|-
| width="121" | ''' 吗啡 '''
| width="100" |

+++

| width="73" |

+

| width="93" |

++

| width="87" |

-

|-
| width="121" | ''' 可待因 '''
| width="100" |

+

| width="73" |

+

| width="93" |

+

| width="87" |

-

|-
| width="121" | ''' 哌替啶 '''
| width="100" |

++

| width="73" |

+

| width="93" |

+

| width="87" |

-

|-
| width="121" | ''' [[埃托啡]] '''
| width="100" |

+++

| width="73" |

+++

| width="93" |

+++

| width="87" |

-

|-
| width="121" | ''' [[芬太尼]] '''
| width="100" |

+++

| width="73" |

+

| width="93" |

-

| width="87" |

-

|-
| width="121" | ''' 部分/混合激动药 '''
| width="100" | 　
| width="73" | 　
| width="93" | 　
| width="87" | 　
|-
| width="121" | ''' 喷他佐辛 '''
| width="100" |

+*

| width="73" |

+

| width="93" |

++

| width="87" |

+

|-
| width="121" | ''' 烯丙吗啡 '''
| width="100" |

++

| width="73" |

（++）

| width="93" |

（++）

| width="87" |

+

|-
| width="121" | ''' 丁丙诺啡 '''
| width="100" |

（+++）

| width="73" |

-

| width="93" |

-

| width="87" |

-

|-
| width="121" | ''' 拮抗药 '''
| width="100" | 　
| width="73" | 　
| width="93" | 　
| width="87" | 　
|-
| width="121" | ''' 纳洛酮 '''
| width="100" |

+++

| width="73" |

++

| width="93" |

++

| width="87" |

+

|-
| width="121" | ''' [[纳曲酮]] '''
| width="100" |

+++

| width="73" |

++

| width="93" |

++

| width="87" |

+

|}

</center></div>

注：（+）表示为部分激动药 *[[拮抗作用]]

【临床应用】

1．镇痛吗啡对各种疼痛都有效，但久有易成瘾，所以除[[癌症]]剧痛可长期应用外，一般仅短期用于其他镇痛药无效时的急性锐痛如严重[[创伤]]、[[烧伤]]等。对于[[心肌梗塞]]引起的剧痛，如果[[血压]]正常，可用吗啡止痛；此外，由于吗啡有镇静及[[扩张血管]]作用，可减轻患者的焦虑情绪及[[心脏]]负担，更有利于治疗。

2．心原性[[哮喘]] 对于[[左心衰竭]]突然发生[[急性肺水肿]]而引起的[[呼吸困难]]（心原性哮喘），除应用[[强心甙]]、[[氨茶碱]]及吸入氧气外，[[静脉注射]]吗啡常可产生良好效果。其作用机制是由于吗啡扩张外周[[血管]]，降低[[外周阻力]]；同时其镇静作用有利于消除患者的焦虑恐惧情绪；因而可减轻心脏负荷。此外，吗啡降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使急促浅表的呼吸得以缓解。但对于[[休克]]、[[昏迷]]及严重肺功能不全者禁用。

3．止泻适用于急、慢性消耗性[[腹泻]]以减轻[[症状]]。可选用[[阿片酊]]或[[复方樟脑酊]]；如为[[细菌感染]]，应同时服用[[抗菌]]药。

【[[不良反应]]】

1．治疗量吗啡有时可引起[[眩晕]]、恶心、呕吐、便秘、[[排尿困难]]、胆绞痛、呼吸抑制、[[嗜睡]]等[[副作用]]。

2．连续反复多次应用吗啡易产生[[耐受性]]及成瘾，一旦停药，即出现[[戒断症状]]，表现为兴奋、[[失眠]]、流泪、[[流涕]]、出汗、震颤、呕吐、腹泻，甚至[[虚脱]]、[[意识丧失]]等。若给以治疗量吗啡，则症状立即消失。成瘾者为追求吗啡的欣快症及避免停药所致戒断症状的痛苦，常不择手段获取吗啡（称为“强迫性觅药行为”），危害极大。故对吗啡等[[成瘾性]]药物应严格控制使用，并按国家颁布的《[[麻醉药]]品管理条例》严格管理。吗啡耐受性与成瘾性的产生主要由于[[神经组织]]对吗啡的适应性；与吗啡成瘾及戒断症状有直接联系的是蓝斑核，该核由[[去甲肾上腺素能神经元]]组成，且有阿片受体密集；吗啡或脑啡肽均可抑制蓝斑核放电，当动物对吗啡耐受或成瘾后，该核放电也出现耐受，一旦停用吗啡，则放电加速，同时出现戒断症状，提示戒断症状与蓝斑核去甲肾上腺素能神经元活动增强有关。据报道，能抑制蓝斑核放电的[[可乐定]]可缓解吗啡戒断症状。

【急性中毒】表现为昏迷、瞳孔极度缩小（严重[[缺氧]]时则[[瞳孔散大]]）、呼吸高度抑制、血压降低甚至休克。呼吸[[麻痹]]是致死的主要原因。需用[[人工呼吸]]、给氧抢救；吗啡拮抗药纳洛酮对吗啡之呼吸抑制有显著效果，如用药无效，则[[吗啡中毒]]的诊断可疑。

【禁忌证】吗啡能通过胎盘或乳汁抑制胎儿或[[新生儿]]呼吸，同时能对抗[[催产素]]对子宫的兴奋作用而延长产程（原因未明），故禁用于[[分娩]]止痛及哺乳妇女止痛。由于抑制呼吸及抑制咳嗽[[反射]]以及释放组胺而致支气管收缩，故禁用于[[支气管哮喘]]及[[肺心病]]患者。[[颅脑损伤]]所致颅内压增高的患者、[[肝功能]]严重减退患者禁用。
==参看==
*[[吗啡]]
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药理学/吗啡 - 版本历史

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