2015年9月15日 (二) 14:02 超级小松松

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[[自然杀伤细胞]](natural killer cell，NK)是机体重要的[[免疫细胞]]，不仅与抗肿瘤、抗病毒[[感染]]和[[免疫调节]]有关，而且在某些情况下参与[[超敏反应]]和[[自身免疫性疾病]]的发生。　　
==NK[[细胞]]的来源==
NK细胞确切的来源还不十分清楚，一般认为直接从[[骨髓]]中衍生，其发育成熟依赖于骨髓的[[微环境]]。小鼠和人的体外实验表明，[[胸腺细胞]]在体外IL-2等[[细胞因子]]存在条件下培养也可诱导出NK细胞。小鼠[[脾脏]]在体内IL-3诱导下可促进NK细胞的[[分化]]。NK细胞主要分布于外周血中，占PBMC 5～10％，[[淋巴结]]和骨髓中也有NK活性，但水平较外周血低。

由于NK细胞具有部分T[[细胞分化]][[抗原]]，如80～90％NK细胞CD2+，20～30％NK细胞CD3+(表达CD3ζ链)，30％NK细胞CD8+(α/α)和75～90％NK细胞CD38+,而且NK细胞具有IL-2中亲和性[[受体]]，在IL-2刺激下可发生[[增殖]]反应,[[活化]]NK细胞可产生IFN-γ，因此一般认为NK细胞与T细胞在发育上关系更为密切。　　
==NK细胞的[[表型]]==
与T细胞、B细胞相比，NK[[细胞表面]]标志的特异性是相对的。人NK细胞mIg-,部分NK细胞CD2、CD3和CD8阳性，表达IL-2受体β链 (P75,CD122)，CD11b/CD18阳性。目前常用检测NK细胞的标记有CD16、CD56、CD57、CD59、CD11b、CD94和LAK-1(见表7-10)。

最近发现的一种稳定表达在NK和LAK细胞表面的LAK-1分子，120kDa，NK细胞在IL-2条件下培养20天LAK-1仍为阳性，而HNK-1(CD57)和CD16部分消失。LAK的杀伤活性可被抗LAK-1 McAb所抑制。

表7-10 检测人NK细胞常用的标志

表7-11 NK细胞和其它[[细胞毒]][[效应细胞]]的表面标志(％)　　
==NK细胞的活化==
NK细胞可通过多种途径被活化，包括膜表面的CD2、CD3分子和多种细胞因子。

1. 通过CD3分子的ζ链 NK细胞不表达TCR/CD3[[复合物]]，但部分NK细胞表达CD3ζ链，当用CD16[[抗体]]刺激NK细胞活化时，ζ链发生[[酪氨酸]][[磷酸]]化，引起胞浆内Ca2＋ 浓度升高，IP3水平增加，促进细胞因子合成和ADCC作用。

2. 通过CD2分子 CD2与CD58相互作用或用CD2 McAb刺激可活化NK细胞，CD3 ζ链发生酪氨酸磷酸化。

3. 自然杀伤细胞[[刺激因子]] 自然杀伤细胞刺激因子(natural killer cell stimulatory factor, NKSF) 对NK细胞有刺激作用。

IL-2、IL-12、IFN-α、TNF-α以及[[白细胞调节素]](leukoregulin, LR) 对NK细胞的活化和分化有正调节作用，体外培养时加入上述细胞因子可明显提高NK的杀伤活性。 [[前列腺素]] (PG)E1、E2、D2和[[肾上腺皮质激素]]等对NK细胞的活性有抑制作用。

NK细胞表面具有IL-2中亲和性受体，IL-2诱导NK的杀伤活性约需18～24小时。此外，IL-2还可诱导NK细胞的增殖，一般在刺激后3～4天开始发生增殖，其机理为IL-2可诱导NK细胞表达IL-2Rα链，新表达的α链与原先细胞表面的β链和γ链结合形成高亲和性受体,在IL-2存在下刺激NK细胞发生增殖。IL-2诱导NK细胞的活性机理尚不清楚，可能与增加[[细胞粘附分子]]的表达，提高对NK抵抗[[靶细胞]]的杀伤活性有关，还可能增加NK细胞胞浆中的颗粒以及[[丝氨酸]][[酯酶]]mRNA的表达，活化和促进杀伤介质的杀伤作用。　　
==NK细胞的功能==
(一)自然杀伤活性

由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。 NK细胞胞浆丰富，含有较大的嗜天青颗粒，颗粒的含量与NK细胞的杀伤活性呈[[正相关]]。NK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。NK细胞的靶细胞主要有某些[[肿瘤细胞]](包括部分[[细胞系]])、[[病毒感染]]细胞、某些自身组织细胞(如[[血细胞]])、[[寄生虫]]等，因此NK细胞是机体抗肿瘤、抗感染的重要[[免疫]]因素，也参与第Ⅱ型超敏反应和[[移植物抗宿主反应]]。

1. 识别靶细胞 NK[[细胞识别]]靶细胞是非特异性的，这与CTL识别靶细胞机理不同，但确切的机理尚未明了。现已知[[淋巴细胞功能相关抗原]]-1(LFA-1) 与靶细胞表面的细胞间[[粘附]][[分子]]-1(ICAM-1)的作用参与NK细胞的识别过程，抗LFA-1或抗ICAM-1 McAb可抑制NK细胞的杀伤活性。此外CD2与LFA-3(CD58)结合以及CD56也可能介导NK细胞与靶细胞的结合。有关[[白细胞]][[分化抗原]]和粘附分子分别参见第一章和第二章。

2. 杀伤介质主要有[[穿孔]]素、NK细胞毒因子和TNF等。

(1) 穿孔素: 穿孔素是一种由NK、CTL、LAK等[[杀伤细胞]]胞浆颗粒释放的杀伤靶细胞的介质，有关穿孔素的结构和功能参见本章第二节。从胞浆颗粒中[[纯化]]的穿孔素在体外能溶解多种肿瘤细胞，抗穿孔素抗体可抑制杀伤活性。IL-2可提高穿孔素[[基因]]的[[转录]]。IL-6可以促进IL-2对穿孔素基因转录的诱导作用。丝氨酸酯酶可能有活化穿孔素的作用。

(2) NK细胞毒因子: NK细胞可释放可溶性NK细胞毒因子(NK cytotoxic factor, NKCF),靶细胞表面有NKCF受体，NKCF与靶细胞结合后可选择性杀伤和裂解靶细胞。

(3) TNF: 活化的NK细胞可释放TNF-α和TNF-β(LT)，TNF通过①改变靶细胞[[溶酶体]]的稳定性，导致多种[[水解酶]]外漏；②影响[[细胞膜]][[磷脂]][[代谢]]；③改变靶细胞[[糖代谢]]使组织中pH降低；④以及活化靶细胞[[核酸内切酶]]，降解[[基因组]]DNA从而引起[[程序性细胞死亡]]等机理杀伤靶细胞。TNF引起[[细胞死亡]]过程要明显慢于穿孔素溶解细胞的作用过程。

表7-12 人和小鼠NK敏感和不敏感靶细胞

(二)ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)

表7-13 NK细胞产生的细胞因子

NK细胞表面具有FcγRⅢA,主要结合人IgG1和IgG3的Fc段(Cγ2、Cγ3功能区),在针对靶细胞特异性IgG抗体的介导下可杀伤相应靶细胞。 IL-2和IFN-γ明显增强NK细胞介导的ADCC作用。以前认为在[[淋巴细胞]]中由K细胞介导ADCC,但至今仍未发现K细胞特异的表面标记,也不能证实K细胞是否属于一个独立的细胞群，很可能NK是介导ADCC的一个主要淋巴细胞群。具有ADCC功能的细胞群除NK外，还有[[单核细胞]]、[[巨噬细胞]]、[[嗜酸性粒细胞]]和中性[[粒细胞]]。

(三)[[分泌细胞]]因子

活化的NK细胞可合成和分泌多种细胞因子，发挥调节免疫和造血作用以及直接杀伤靶细胞的作用。

此外，NK细胞可抑制PWM体外诱导B细胞的分化及抗体应答，其机理可能通过直接抑制B 细胞或抑制辅佐细胞的抗原提呈作用。 NK细胞通过自然杀伤和ADCC发挥的细胞毒作用，在机体抗病毒感染、[[免疫监视]]中起重要作用。(1) 抗病毒感染: NK可选择性地杀伤病毒感染的靶细胞。由辅佐细胞或NK细胞所产生的IFN可协同NK的抗病毒作用，而对正常细胞有保护作用。另一方面，病毒感染细胞表面的 [[病毒]]抗原和其它表面分子使得其对NK的杀伤细胞作用变得更加敏感。在体外，NK可溶解[[疱疹]] 病毒、[[牛痘病毒]]、[[麻疹病毒]]、[[腮腺炎病毒]]、[[巨细胞病毒]]和[[流感病毒]]感染的靶细胞。体内试验表明， NK低活性小鼠品系对某些病毒感染更加敏感；注射抑制NK细胞的抗Asialo GM1抗体可加重小鼠流感病毒性[[肺炎]]。此外，NK细胞在体外还可杀伤某些[[细菌]]、[[真菌]]、[[原虫]]等，可能与NK细胞释放某些杀伤介质有关。(2)NK细胞在免疫监视、杀伤[[突变]]的肿瘤细胞可能比T细胞具有更重要的作用。某些[[疾病]]如Chediak-Higashi或X性联[[淋巴]]增殖[[综合征]]患者，由于NK功能缺陷对恶性淋巴细胞增殖疾病特别易感。(3)参与[[骨髓移植]]后[[移植]]物抗[[白血病]]效应 (graft-versus-leukemia effect,GVL): 在体外NK细胞可杀伤某些淋巴样和[[髓样白血病]]细胞。骨髓移植后数周内，来自[[供体]]的NK细胞在PBL中占相当高的比例。此外，在体内NK细胞还可杀伤某些不成熟细胞如骨髓[[干细胞]]、胸腺细胞[[亚群]]等。

自然杀伤细胞是一种[[细胞质]]中具有大颗粒的细胞，也称NK细胞。因为其非[[专一性]]的细胞毒杀作用而被命名。没有T细胞B细胞所具的受体，不会进行受体的[[基因重组]]。但仍具有一些特殊受体，可以活化或抑制其作用。占循环中淋巴细胞族群的5-10%。和杀死肿瘤细胞有关，可利用分泌穿孔素及[[肿瘤坏死因子]]，摧毁目标细胞。

自然杀伤细胞属于粒状淋巴细胞，是人体[[免疫系统]]的组成部分。它能迅速溶解某些肿瘤细胞，因此开发它的抗癌功能是近年来[[癌症]]研究的重点。

圣祖德儿童研究医院的坎帕纳博士等人在新一期《[[血液]]》杂志网络版上发表论文说，此前用自然杀伤细胞治疗白血病的研究进展不快，主要是因为自然杀伤细胞对白血病细胞不敏感，也难以在实验室大量培养，而他们在这两个方面都取得了进展。

研究人员首先使用了含有各种免疫细胞的血样，将其与经过转基因处理的K562人类白血病[[细胞混合]]培养。这种白血病细胞经转基因处理后，表面带有“4-1BBL”和“IL－15”两种[[蛋白质]]。研究人员发现，转基因白血病细胞能刺激血样中自然杀伤细胞大量生长，其数量很快达到原先的1万倍，这使得自然杀伤细胞能提纯出来。

此后，研究人员对自然杀伤细胞进行转基因处理，使其表面生成能识别白血病细胞的[[受体蛋白]]。这种受体蛋白能与白血病细胞表面的蛋白质“CD19”结合，促使自然杀伤细胞溶解白血病细胞。

坎帕纳等人在论文中说，他们的方法能从少量血样中培养大量自然杀伤细胞，从而使自然杀伤细胞能实际应用于白血病治疗，这尤其适用于接受骨髓移植治疗的白血病患者。医生可以用骨髓捐献者的血样大量培养转基因自然杀伤细胞，然后在移植手术后注射到接受骨髓移植的患者体内，消灭残余的白血病细胞。

研究人员说，他们将很快对患有急性淋巴性白血病的儿童进行[[临床试验]]。如果试验显示积极效果，这种方法会成为白血病治疗的“利器”之一。

[[分类:疾病]][[分类:生物学]][[分类:细胞学]][[分类:免疫医学]]
==参看==
*[[医学免疫学/自然杀伤细胞|《医学免疫学》- 自然杀伤细胞]]
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	研究人员说，他们将很快对患有急性淋巴性白血病的儿童进行[[临床试验]]。如果试验显示积极效果，这种方法会成为白血病治疗的“利器”之一。		研究人员说，他们将很快对患有急性淋巴性白血病的儿童进行[[临床试验]]。如果试验显示积极效果，这种方法会成为白血病治疗的“利器”之一。
		+	===NK细胞核肿瘤===
		+	研究表明，NK细胞不仅对细胞株和荷瘤小鼠的肿瘤细胞有杀伤效应，而且对从肿瘤组织中(如神经母细胞瘤、卵巢癌、胃癌、大肠癌及肾细胞癌)新分离的肿瘤细胞具有同样明显的杀伤作用。此外，活化的NK细胞可以杀伤具有肿瘤干细胞特征的恶性黑色素瘤细胞。Carlsten等发现，静息异基因NK细胞能识别并杀伤新分离的上皮性卵巢癌肿瘤细胞。NK细胞免疫治疗对小的肿瘤效果最佳，如微小残留病变，术后、化疗后或异基因干细胞移植(SCT)后的复发;而对体积较大的实体瘤效果却不理想，包括NK细胞向肿瘤组织的移动和渗透fzo}。虽然对控制NK细胞转运的研究不断深入，但仍不能完全解释NK细胞对肿瘤的趋化和渗透作用。同时，在肿瘤体积较大的患者体内可能存在下调NK细胞活化型受体表达的细胞因子，从而降低NK细胞的杀伤活性。

	[[分类:疾病]][[分类:生物学]][[分类:细胞学]][[分类:免疫医学]]		[[分类:疾病]][[分类:生物学]][[分类:细胞学]][[分类:免疫医学]]

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 研究人员说，他们将很快对患有急性淋巴性白血病的儿童进行[[临床试验]]。如果试验显示积极效果，这种方法会成为白血病治疗的“利器”之一。
 ===NK细胞核肿瘤===
-研究表明，NK细胞不仅对细胞株和荷瘤小鼠的肿瘤细胞有杀伤效应，而且对从肿瘤组织中(如神经母细胞瘤、卵巢癌、胃癌、大肠癌及肾细胞癌)新分离的肿瘤细胞具有同样明显的杀伤作用。此外，活化的NK细胞可以杀伤具有肿瘤干细胞特征的恶性黑色素瘤细胞。Carlsten等发现，静息异基因NK细胞能识别并杀伤新分离的上皮性卵巢癌肿瘤细胞。NK细胞免疫治疗对小的肿瘤效果最佳，如微小残留病变，术后、化疗后或异基因干细胞移植(SCT)后的复发;而对体积较大的实体瘤效果却不理想，包括NK细胞向肿瘤组织的移动和渗透fzo}。虽然对控制NK细胞转运的研究不断深入，但仍不能完全解释NK细胞对肿瘤的趋化和渗透作用。同时，在肿瘤体积较大的患者体内可能存在下调NK细胞活化型受体表达的细胞因子，从而降低NK细胞的杀伤活性。
+研究表明，NK细胞不仅对细胞株和荷瘤小鼠的肿瘤细胞有杀伤效应，而且对从肿瘤组织中(如神经母细胞瘤、卵巢癌、胃癌、大肠癌及肾细胞癌)新分离的肿瘤细胞具有同样明显的杀伤作用。此外，活化的NK细胞可以杀伤具有肿瘤干细胞特征的恶性黑色素瘤细胞。Carlsten等发现，静息异基因NK细胞能识别并杀伤新分离的上皮性卵巢癌肿瘤细胞。NK细胞免疫治疗对小的肿瘤效果最佳，如微小残留病变，术后、化疗后或异基因干细胞移植(SCT)后的复发;而对体积较大的实体瘤效果却不理想，包括NK细胞向肿瘤组织的移动和渗透。虽然对控制NK细胞转运的研究不断深入，但仍不能完全解释NK细胞对肿瘤的趋化和渗透作用。同时，在肿瘤体积较大的患者体内可能存在下调NK细胞活化型受体表达的细胞因子，从而降低NK细胞的杀伤活性。
 [[分类:疾病]][[分类:生物学]][[分类:细胞学]][[分类:免疫医学]]
 ==参看==
 *[[医学免疫学/自然杀伤细胞|《医学免疫学》- 自然杀伤细胞]]
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自然杀伤细胞 - 版本历史

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