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2014-01-26T15:23:52Z

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（tumor necrosis factor, TNF）

由[[巨噬细胞]]分泌的一种小分子[[蛋白]]。TNF-α主要由单核－巨噬细胞分泌；TNF-β主要由[[活化]]的T[[淋巴细胞]]分泌，两者有相似致热性。小剂量呈单峰热，大剂量呈[[双峰热]]；TNF在体内外均能刺激IL-1的产生。不耐热，70℃ 30min[[失活]]

1975年Carswell等发现[[接种]]BCG的小鼠注射LPS后，[[血清]]中含有一种能杀伤某些[[肿瘤细胞]]或使体内[[肿瘤]]组织发生血[[坏死]]的因子，称为[[肿瘤坏死因子]]（tumor necrosis factor,TNF)。1985年Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α，把T淋巴细胞产生的[[淋巴毒素]]（lymphotoxin,LT)命名为TNF-β。TNF-α又称恶质素。　　
==1.TNF的产生==
（1）TNF-α是一种[[单核因子]]，主要由[[单核细胞]]和巨噬细胞产生，LPS是较强的[[刺激剂]]。IFN-γ、M-CSF、GM-CSF对单核细胞/巨噬细胞产生TNF-α有刺激作用，而PGE则有抑制作用。前单核细胞系U937、前髓[[细胞系]]HL-60在PMA刺激下可产生较高水平的TNF-α。T淋巴细胞、T[[细胞杂交]]瘤、T[[淋巴样细胞]]系以NK[[细胞]]等在PMA刺激下也可分泌TNF-α。SAC、PMA、抗IgM可刺激正常B细胞产生TNF-α。此外，[[中性粒细胞]]、LAK、星状细胞、[[内皮细胞]]、[[平滑肌]]细胞亦可产生TNF-α。

（2）TNF-β是一种[[淋巴因子]]，[[抗原]]和[[丝裂原]]均可刺激T淋巴细胞分泌TNF-β。PMA刺激RPMI1788B[[淋巴母细胞]]可分泌高水平TNF-β。　　
==2.TNF的分子结构和[[基因]]==
（1）人的TNF-α基因长约2.76kb，小鼠为2.78kb，结构非常相似，均由4个[[外显子]]和3个[[内含子]]组成，与MHC基因群密切连锁，分别定位于第6对和第17对[[染色体]]上。1984年从HL-60、U937等细胞中克隆成功rHu TNF-α cDNA，并在[[大肠杆菌]]中获得高表达。人TNF-α[[前体]]由233个[[氨基酸残基]]组成，含76个氨基酸残基的[[信号肽]]，切除信号肽后成熟型TNF-α为157氨基酸残基，非[[糖基化]]，第69位和101位两个[[半胱氨酸]]形成[[分子]]内[[二硫键]]。rHu TNF-α分子量为17kDa。小鼠TNF-α前体为235氨基酸残基，信号肽79氨基酸残基，成熟的小鼠TNF-α（rMuTNF-α）分子量为17kDa，由156个氨基酸残基组成，第69位和100位两个半胱氨酸形成分子内二硫键，有一个糖基化点，但糖基化不影响其生物学功能。rHu TNF-α与rMu TNF-α有79%[[氨基酸]]组成[[同源性]]，TNF-α的[[生物学]]作用似无明显的种属特异性。最近有人报道通过[[基因工程]]技术表达了N端少2个氨基酸（Val、Arg）的155氨基酸人TNF-α，具有更好的生物学活性和抗肿瘤效应。此外，还有用基因工程方法，将TNF-α分子氨基端7个氨基酸残基缺失，再将8Pro、9Ser和10Asp改为8Arg、9Lys和10Arg，或者再同时将157Leu改为157Phe，改构后的TNF-α比天比天然TNF体外杀伤L929细胞的活性增加1000倍左右，在体内肿瘤[[出血]]坏死效应也明显增加。TNF-α和β发挥生物学效应的天然形式是[[同源]]的[[三聚体]]。

（2）人和小鼠TNF-β基因分别定位于第6和第17号染色体。HuTNF-β分子由205个氨基酸残基组成，含34氨基酸残基的信号肽，成熟型Hu TNF-β分子为171个氨基酸残基，分子量25kDa。rHu TNF-β分子由202氨基酸残基组成，包括33个氨基酸残基的信号肽，成熟分子169个氨基酸残基，与Hu TNF-β有79%的同源性。Hu TNF-β与Hu TNF-αDNA同源序列达56%，氨基酸水平上同源性为36%。　　
==3.TNF的[[受体]]==

===（1）TNF-R的分型===
TNF-R可分为两型：Ⅰ型TNF-R，55kDa，CD120a，439氨基酸残基，此型受体可能在溶细胞活性上起主要作用；Ⅱ型TNF-R，75kDa CD120b，426氨基酸残基，此型受体可能与信号传递和T细胞[[增殖]]有关。两型TNF-R均包括[[胞膜]]外区、穿膜区和胞浆区三个部分，胞膜外区有28%的同源，但在有包浆区无同源性，可能与介导不同的信号[[转导]]途径有关。TNF-R属于[[神经生长因子]]受体（NGFR）[[超家族]]。TNF-α和TNF-β的受体可能是同一的。TNF-R存在于多种正常及肿瘤细胞表面，一般每个[[细胞受体]]数目有103～104，如ME-180肿瘤细胞系TNF-αR约2000/个细胞，Kd为2*10-10M。不同[[细胞表面]]TNF-αR的数目和亲和力似乎与细胞对TNF-α的敏感性并不平行。TNF-α与相应受体结合后信号传递的机理尚不清楚，可能与活化[[蛋白激酶]]C（PKC），[[催化]][[受体蛋白]][[磷酸]]化有关。　　
===（2）可溶性TNFR===
TNF[[结合蛋白]]（TNF-BP）是TNFR的可溶性形式，有sTNf RⅠ（TNF-BPI）和sTNFRⅡ（TNF-BPⅡ）两种。一般认为sTNFR具有局限TNF活性，或稳定TNF的作用，在细胞因子网络中有重要的调节作用。Seckiner 1988年发现[[发热]]患者尿中有TNF抑制物，分子量为33kDa。Olsson 1989年在慢性肾功不全患者血和尿中也发现有TNF-BP。TNF-BP可与TNF特异结合，抑制TNF活性，如抑制其[[细胞毒]]活性和诱导IL-1产生，可促进皮下接种Meth A肉毒的生长，可见于正常[[妊娠]]尿中。[[炎症]]、[[内毒素]][[血症]]、[[脑膜炎]][[双球菌]][[感染]]、SLE、HIV感染、肾功不全时以及肿瘤时可升高。可溶性TNFR可有效地减轻[[佐剂]]性[[关节炎]]的[[病理]]改变以及[[败血症]][[休克]]。　　
==4.TNF的生物学活性==
TNF-α与TNF-β的生物学作用极为相似，这可能与分子结构的相似性和受体的同一性有关。但有某些生物学作用方面也有不同之处。　　
===（1）杀伤或抑制肿瘤细胞===
TNF在体内、体外均能杀死某些肿瘤细胞（cytolytic action)，或抑制增殖作用（cytostatic action）。肿瘤细胞株对TNF-α敏感性有很大的差异，TNF-α对极少数肿瘤细胞甚至有刺激作用。用[[放线菌素D]]、[[丝裂霉素]]C、[[放线菌酮]]等处理肿瘤细胞（如[[小鼠成纤维细胞株]]L929）可明显增强TNF-α杀伤肿瘤细胞活性。体内肿瘤对TNF-α的反应也有很大的差异，与其体外[[细胞株]]对TNF-α的敏感性并不平行。同一细胞系可能有敏感株和抵抗株如L929-S和L929-R。此外，[[靶细胞]]内源性TNF的表达可能会使细胞抵抗外源性TNF的细胞毒作用，因此，通过诱导或抑制内源性TNF的表达可改变细胞对外源性TNF的敏感性。巨噬细胞膜结合型TNF可能参与对靶细胞的杀伤作用。

TNF杀伤肿瘤的机理还不十分清楚，与[[补体]]或[[穿孔]]素（perforin)[[杀伤细胞]]相比，TNF杀伤细胞没有穿孔现象，而且杀伤过程相对比较缓慢。TNF杀伤肿瘤组织细胞可能与以下机理有关。

①直接杀伤或抑制作用：TNF与相应受体结合后向细胞内移，被靶细胞[[溶酶体]]摄取导致溶酶体稳定性降低，各种酶外泄，引起[[细胞溶解]]。也有认为TNFN激活[[磷脂酶]]A2，释放[[超氧化物]]而引起DNA断裂，磷脂酶A2[[抑制剂]]可降低TNF的抗病效应。TNF可或改变靶细胞[[糖代谢]]，使细胞内pH降低，导致[[细胞死亡]]。

②通过TNF对机体免疫功能的调节作用，促进T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。

③TNF作用于[[血管]]内皮细胞，损伤内皮细胞或导致血管功能紊乱，使血管损伤和[[血栓形成]]，造成肿瘤组织的局部血流阻断而发生出血、[[缺氧]]坏死。　　
===（2）提高中性粒细胞的吞噬能力===
增加[[过氧化物]]阴离子产生，增强ADCC功能，刺激细胞脱颗粒和分泌髓[[过氧化物酶]]。TNF预先与内皮细胞培养可使其增加MHCⅠ[[类抗原]]、ICAM-1的表达，IL-1、GM-CSF和IL-8的分泌，并促进中性粒细胞[[粘附]]到内皮细胞上，从而刺激机体局部[[炎症反应]]，TNF-α的这种诱导作用要比TNF-β为强。TNF刺激单核细胞和巨噬细胞分泌IL-1，并调节NHCⅡ类抗原的表达。　　
===（3）抗感染===
如抑制[[疟原虫]]生长，[[抑制病毒]]复制（如[[腺病毒]]Ⅱ型、[[疱疹]]病毒Ⅱ型），抑制病毒[[蛋白合成]]、[[病毒]]颗粒的产生和[[感染性]]，并可杀伤[[病毒感染]]细胞。TNF抗病毒机理不十分清楚。　　
===（4）TNF是一种内源性热原质===
引起发热，并诱导[[肝细胞]][[急性期蛋白]]的合成。TNF引起发热可能是通过直接刺激[[下丘脑]][[体温]]调节中枢和刺激巨噬细胞释放IL-1而引起，还可通过IL-1、TNF-α刺激其它细胞产生IL-6。　　
===（5）促进[[髓样白血病]]细胞向巨噬细胞[[分化]]===
如促进髓样白血病细胞ML-1、[[单核细胞白血病]]细胞U937、早幼粒[[白血病]]细胞HL60的分化，机理不清楚。TGF-β可抑制TNF-α多种生物学活性，但不抑制TNF-α对髓样白血病[[细胞分化]]的诱导作用，甚至还有协同效应。　　
===（6）促进细胞增殖和分化===
TNF促进T细胞NHCⅠ类抗原表达，增强IL-2依赖的[[胸腺细胞]]、T细胞增殖能力，促进IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子产生，增强[[有丝分裂]]原或外来[[抗原刺激]]B细胞的增殖和Ig分泌。TNF-α对某些肿瘤细胞具有[[生长因子]]样作用，并协同EGF、PDGF和[[胰岛素]]的促增殖作用，促进EGF受体表达。TNF也可促进c-myc和c-fos等与细胞增殖密切相关[[原癌基因]]的表达，引起[[细胞周期]]由Go期向G1期转变。最近报道INF-β（LT）是EB病毒转化淋巴母细胞的[[自分泌]]生长因子，抗LT[[抗体]]、sTNf R以及TNF-α能抑制EB病毒转化淋巴细胞的增殖。

IL-1、IFN-γ和GM-CSF对TNF的生物学作用有明显的增强作用，可能与增加细胞TNF受体的表达有关。已报道一种抗TNF-α[[单克隆抗体]]，可模拟TNF-α的某些生物学作用，这种现象在其它因子中还尚未见到。　　
==5.TNF与临床==
应用TNF在治疗肿瘤等方面开始临床Ⅱ期试验，也可与IL-2联人事治疗肿瘤，目前认为全身用药的疗效不及局部用药，后者如病灶内注射，局部浓度高且[[副作用]]也较轻。近年来已采用TNF[[基因治疗]]开始对[[黑素瘤]]等肿瘤进行临床验证。值得重视的TNF又与临床某些[[疾病]]的发生有关。

（1）[[感染性休克]]：目前认为[[革兰氏阴性]]杆菌或脑膜炎球菌引起的[[弥漫性血管内凝血]]、[[中毒性休克]]是由于[[细菌内毒素]]刺激机体产生过量TNF-α，引起发热，[[心脏]]、[[肾上腺]]严重损害，[[呼吸循环衰竭]]，甚至引起死亡，其TNF水平与[[病死率]][[正相关]]。其发病机理可能是TNF刺激内皮细胞，导致炎症、组织损伤和[[凝血]]。TNF也是急性[[肝坏死]]的重要因素。病毒性暴发型[[肝衰竭]]外周[[血细胞]]诱生TNF，IL-1活性升高，且与病情程度相关。目前有关TNF介导内毒素性休克的机理还不很清楚。有认为TNF能促进前[[凝血酶原]]活性物质生成，抑制内皮细胞[[凝血酶]]调节[[毒素]]休克。TNF抗体（[[抗血清]]或单克隆抗体）在小鼠、家兔和狒狒体内均有效地阻止致死性内毒素体克的发生。应用抗TNf McAb治疗脓毒症和化脓性休克已进入Ⅲ期[[临床试验]]，抗TNF[[嵌合抗体]]治疗[[细菌性感染]]也已开始Ⅰ期临床试验。

（2）恶液质：TNF-α又称恶液素（cachectin)，可诱发机体发生恶液质。

（3）TNF与[[病毒复制]]的关系：TNF还具有类似IFN抗病毒作用，阻止病毒早期[[蛋白质]]的合成，从而抑制病毒的复制，并与TNF-α和TNF-γ协同抗病毒作用。另一方面，TNF诱导HIV-Ⅰ基因在T细胞中表达。TNF和HIV感染的CD4+细胞中活化或诱导NF-κB，NF-κB结合于HIV的[[长末端重复序列]]（LTR）的[[增强子]]部位，活化HIV基因，可能与[[艾滋病]]发病有关。艾滋病患者单核细胞TNF-α产生增加，血清中TNF-α水平升高。

[[分类:生物]][[分类:免疫医学]]

肿瘤坏死因子 - 版本历史

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