肿瘤免疫治疗 - 版本历史

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{{头部模板-肿瘤免疫治疗}}
'''肿瘤免疫治疗'''（tumor immnuotherapy）是一种通过激活人体自身免疫系统来对抗肿瘤的治疗手段。肿瘤的免疫治疗是一种旨在激活人体免疫系统，希望依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织的抗癌疗法，与以往的手术、化疗、放疗、靶向治疗不同，该方法针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。

'''发展'''
早在1891年，William Toley 就采用注射化脓性链球菌的方式治疗癌症患者，这是肿瘤免疫治疗的起步，尽管历经反复和争议，此后大量的研究仍提示机体的免疫系统具有清除肿瘤的作用。
1922年科学家[证实卡介苗可以刺激免疫反应，从而用来治疗膀胱癌。机体免疫功能的改变可以直接影响肿瘤的表现，临床上存在着某些肿瘤自发缓解或消退的现象。
1997年首个对癌症单抗利妥昔单抗(Ritux-imab)被美国FDA批准用于非霍奇金淋巴瘤治疗。

'''肿瘤细胞逃避免疫攻击的机制'''
机体存在着多种免疫监视机制,但肿瘤仍有可能在机体内发生并持续发展,是因为肿瘤具有逃逸免疫监视的功能,目前已经认识到的肿瘤免疫逃逸的相关机制可能包括以下几个方面。
1. 肿瘤抗原表达缺陷抗原调变，且异质性大
宿主对肿瘤细胞发动免疫攻击时，肿瘤细胞表面抗原可减少、减弱或丢失，因而逃避了宿主的免疫攻击。
2. 肿瘤细胞MHCI类分子表达下降或缺如
多数肿瘤细胞表面MHCI类分子表达下降或缺如。人类肿瘤MHC分子的丢失，包括MHC分子完全丢失、单倍型丢失、某一位点丢失及MHC等位基因丢失等。MHC I类抗原表达下降的程度与肿瘤的恶性程度及转移呈正相关。
3. 肿瘤细胞产生的细胞因子的负性调节作用
肿瘤细胞能自发分泌免疫抑制性因子，如TGF-β, IL -10、血管内皮生长因子(VEGF)等，可抑制T细胞的分化，促进Th1-Th2漂移，并下调T细胞载附或和共刺激分子的表达，诱导对肿瘤特异性CTL的耐受。最新研究表明，肿瘤细胞可通过分泌Sema3A抑制DCs的成熟和免疫学功能。
4. Fas/Fasl在肿瘤免疫逃逸中的作用表达
Fasl的肿瘤细胞能诱导表达Fas的淋巴细胞发生凋亡，而由于瘤细胞本身Fas表达的下调，使淋巴细胞促肿瘤细胞凋亡的作用处于弱势，此为肿瘤逃避机体监视而生长和转移的又一机制。
5. 附分子
共刺激分子缺陷肿瘤细胞表面的载附分子洪刺激分子的表达往往缺陷，使得T细胞活化过程中缺乏第二信号而不能被有效激活，不能激发起有效的抗肿瘤免疫应答，而某些负向调控的共刺激分子如B7-H4则高表达。
6. 抑制性免疫细胞亚群的作用
荷瘤状态下可诱导多种具有负向免疫调节功能的抑制性免疫细胞亚群在肿瘤局部的扩增和聚集,与肿瘤的发生发展密切相关。这些细胞可强烈抑制具有抗肿瘤活性的免疫效应细胞,特别是Ｔ细胞,从而在肿瘤的免疫逃逸中发挥重要作用。

'''几种肿瘤免疫治疗'''
1.肿瘤非特异性免疫治疗
非特异性免疫应答是与生俱来的，它的形成并不需要抗原刺激，能广泛地针对多种抗原，是免疫应答的基础，但特异性不强，对某种特定抗原物质往往不能产生足够强度的反应非特异性的免疫治疗。非特异性免疫治疗主要包括白细胞介素-2 ( interleukin-2 , IL-2 )，干扰素α( interferonα)，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factorα，TNF-α )，卡介苗等细胞因子和毒素，过继性细胞免疫治疗等。这些细胞因子对T细胞、B细胞、APC 细胞等具有促进作用。因此利用非特异性免疫刺激剂或直接给予相关细胞因子有可能达到调节免疫细胞激活增殖与功能活性的目的。
非特异性免疫刺激剂包括内毒素、脂质A、海藻糖、胸腺肽以及一些中药成分。比较成功的非特异J险免疫刺激剂，如卡介苗用于膀胱灌注治疗膀胱癌，以及左旋咪唑和5-氟尿嘧啶联用治疗结肠癌。

2.肿瘤单克隆抗体的免疫治疗
抗肿瘤单抗药物一般包括两类: 一是抗肿瘤单抗，二是抗肿瘤单抗偶联物，或称免疫偶联物、免疫偶联物分子由单抗与“弹头”药物两部分组成，“弹头”主要包括放射性核素、药物和毒素，与单抗连接后分别构成放射免疫偶联物和化学免疫偶联物和免疫毒素。

3.肿瘤的过继免疫治疗
肿瘤的过继免疫治疗是指将体外激活的自体或异体免疫效应细胞输注给患者，以杀伤患者体内的肿瘤细胞。肿瘤过继性免疫治疗中的一个关键问题是寻找合适的肿瘤杀伤细胞。T 细胞对肿瘤抗原的识别主要是通过 T 细胞受体(T cell receptor, TCR)，识别肿瘤细胞表面的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA) -肽复合物，因此，T细胞对肿瘤抗原识别的特异性取决于T细胞表面的TCR。利用分子生物学的手段克隆肿瘤特异性 T细胞的 TCR，并通过构建含 TCR的病毒载体，把 TCR转入正常的 T细胞中，使这些 T细胞因携带肿瘤特异性而成为特异性肿瘤杀伤细胞。

4.肿瘤疫苗治疗
肿瘤疫苗治疗是通过给患者体内导入肿瘤抗原来激发患者的特异性抗肿瘤免疫反应。肿瘤疫苗的设计思路是应用各种技术，通过给患者导入肿瘤抗原来增强免疫系统对肿瘤的识别能力，改善免疫微环境，激发有力的特异性细胞免疫。由于疫苗治疗具有特异性、在体内免疫效应维持时间长等优点，目前己成为研究热点。近年来多肽疫苗、核酸疫苗、全蛋白疫苗、抗独特性抗体疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、基因修饰的肿瘤细胞疫苗、树突状细胞(dendritic cell，DC)疫苗等得到广泛研究和应用。进入临床试验，主要包括以下几类：
①肿瘤细胞疫苗，又分为全肿瘤细胞疫苗和基因修饰的肿瘤细胞疫苗;
②肿瘤抗原疫苗，分为肿瘤特异性抗原( tumor associated antigen，TAA)和肿瘤相关抗原( tumor specific antigen，TSA)疫苗，肿瘤抗原又包括多个层次，如完整的蛋白质分子、抗原肤和纯化的DNA;
③肿瘤DNA疫苗，实际上是抗原疫苗的一种，又分为裸DNA、质粒DNA和病毒载体DNA疫苗;
④DC疫苗，是将TAA直接导入DC，使其发挥抗原呈递作用，激活T淋巴细胞并引发初始免疫反应;
⑤细菌疫苗，最早采用的细菌注射疗法就属于细菌疫苗。
肿瘤疫苗是一种最有效#最经济的癌症治疗方法，有限次数的疫苗注射即可带来长期的抗肿瘤免疫效应，而事实上，肿瘤疫苗在临床研究中一直未得到有效证实，长期以来备受质疑。

'''最新进展'''
CAR-T治疗
CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。
CAR-T治疗，简单来说是五步：
1：从癌症病人身上分离免疫T细胞。
2：利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，T细胞立马华丽变身为高大上的CAR-T细胞。它不再是一个普通的T细胞，它是一个带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动自杀性袭击，与之同归于尽的“恐怖分子”T细胞！
3：体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。
4：把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。
5：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。
不良反应
针对B细胞恶性肿瘤的CAR-T细胞临床使用中的不良反应与大多数细胞过继输入治疗相类似，CAR-T细胞应用过程中需要配合使用细胞因子及其他相关处理方式，寒战、发热、白细胞减少、肿瘤溶解综合征、细胞因子风暴,B细胞缺乏引起的低免疫球蛋白血症等为常见的不良反应。

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 '''肿瘤免疫治疗''' (Tumor Immunotherapy)，又称'''免疫肿瘤学''' (Immuno-oncology, IO)，是一种利用人体自身的免疫系统来识别、攻击和清除肿瘤细胞的治疗方法。
-它被称为继手术、放疗、化疗之后的“第四大癌症治疗支柱”。与传统化疗直接毒杀快速分裂的细胞不同，免疫治疗并不直接攻击肿瘤，而是通过激活效应 T 细胞或解除肿瘤对免疫系统的抑制（“松刹车”），恢复机体的抗肿瘤免疫反应<ref name="Mellman_Nature_2011" />。
+它被称为继手术、放疗、化疗之后的“第四大癌症治疗支柱”。2013年，《科学》杂志将其评为年度头号科学突破 (Breakthrough of the Year)，标志着癌症治疗进入了新时代<ref name="Couzin-Frankel_Science_2013" />。与传统化疗直接毒杀快速分裂的细胞不同，免疫治疗并不直接攻击肿瘤，而是通过激活效应 T 细胞或解除肿瘤对免疫系统的抑制（“松刹车”），恢复机体的抗肿瘤免疫反应<ref name="Mellman_Nature_2011" />。
 == 核心机制：癌症-免疫循环 ==
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 === 2. 耐药性 ===
 * '''原发性耐药'''：“冷肿瘤” (Cold Tumor)，肿瘤微环境中缺乏 T 细胞浸润。
-* '''继发性耐药'''：治疗一段时间后肿瘤发生抗原丢失或突变，导致逃逸。
+* '''继发性耐药'''：治疗一段时间后肿瘤发生抗原丢失或突变，导致逃逸<ref name="Sharma_Cell_2017" />。
 == 参看 ==
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 == 参考文献 ==
 <references>
-<ref name="Mellman_Nature_2011">Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. ''Immunity''. 2013;39(1):1-10. (定义了癌症免疫循环)</ref>
+<ref name="Couzin-Frankel_Science_2013">Couzin-Frankel J. Breakdown of the year 2013. Cancer immunotherapy. ''Science''. 2013;342(6165):1432-1433.</ref>
 <ref name="Ribas_Science_2018">Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. ''Science''. 2018;359(6382):1350-1355.</ref>
 <ref name="Sharma_Cell_2017">Sharma P, Hu-Lieskovan S, Wargo JA, et al. Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. ''Cell''. 2017;168(4):707-723.</ref>

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	'''肿瘤免疫治疗'''（tumor immnuotherapy）是一种通过激活人体自身免疫系统来对抗肿瘤的治疗手段。肿瘤的免疫治疗是一种旨在激活人体免疫系统，希望依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织的抗癌疗法，与以往的手术、化疗、放疗、靶向治疗不同，该方法针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。		'''肿瘤免疫治疗'''（tumor immnuotherapy）是一种通过激活人体自身免疫系统来对抗肿瘤的治疗手段。肿瘤的免疫治疗是一种旨在激活人体免疫系统，希望依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织的抗癌疗法，与以往的手术、化疗、放疗、靶向治疗不同，该方法针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。

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-'''发展'''
+===发展===
 早在1891年，William Toley 就采用注射化脓性链球菌的方式治疗癌症患者，这是肿瘤免疫治疗的起步，尽管历经反复和争议，此后大量的研究仍提示机体的免疫系统具有清除肿瘤的作用。
 年科学家[证实卡介苗可以刺激免疫反应，从而用来治疗膀胱癌。机体免疫功能的改变可以直接影响肿瘤的表现，临床上存在着某些肿瘤自发缓解或消退的现象。
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-'''肿瘤细胞逃避免疫攻击的机制'''
+===肿瘤细胞逃避免疫攻击的机制===
 机体存在着多种免疫监视机制,但肿瘤仍有可能在机体内发生并持续发展,是因为肿瘤具有逃逸免疫监视的功能,目前已经认识到的肿瘤免疫逃逸的相关机制可能包括以下几个方面。
-. 肿瘤抗原表达缺陷抗原调变，且异质性大
+'''肿瘤抗原表达缺陷抗原调变，且异质性大'''
 宿主对肿瘤细胞发动免疫攻击时，肿瘤细胞表面抗原可减少、减弱或丢失，因而逃避了宿主的免疫攻击。
-. 肿瘤细胞MHCI类分子表达下降或缺如
 多数肿瘤细胞表面MHCI类分子表达下降或缺如。人类肿瘤MHC分子的丢失，包括MHC分子完全丢失、单倍型丢失、某一位点丢失及MHC等位基因丢失等。MHC I类抗原表达下降的程度与肿瘤的恶性程度及转移呈正相关。
-. 肿瘤细胞产生的细胞因子的负性调节作用
 肿瘤细胞能自发分泌免疫抑制性因子，如TGF-β, IL -10、血管内皮生长因子(VEGF)等，可抑制T细胞的分化，促进Th1-Th2漂移，并下调T细胞载附或和共刺激分子的表达，诱导对肿瘤特异性CTL的耐受。最新研究表明，肿瘤细胞可通过分泌Sema3A抑制DCs的成熟和免疫学功能。
-. Fas/Fasl在肿瘤免疫逃逸中的作用表达
 Fasl的肿瘤细胞能诱导表达Fas的淋巴细胞发生凋亡，而由于瘤细胞本身Fas表达的下调，使淋巴细胞促肿瘤细胞凋亡的作用处于弱势，此为肿瘤逃避机体监视而生长和转移的又一机制。
-. 附分子
 共刺激分子缺陷肿瘤细胞表面的载附分子洪刺激分子的表达往往缺陷，使得T细胞活化过程中缺乏第二信号而不能被有效激活，不能激发起有效的抗肿瘤免疫应答，而某些负向调控的共刺激分子如B7-H4则高表达。
-. 抑制性免疫细胞亚群的作用
 荷瘤状态下可诱导多种具有负向免疫调节功能的抑制性免疫细胞亚群在肿瘤局部的扩增和聚集,与肿瘤的发生发展密切相关。这些细胞可强烈抑制具有抗肿瘤活性的免疫效应细胞,特别是Ｔ细胞,从而在肿瘤的免疫逃逸中发挥重要作用。
-'''几种肿瘤免疫治疗'''
+===几种肿瘤免疫治疗===
-.肿瘤非特异性免疫治疗
+'''肿瘤非特异性免疫治疗'''
 非特异性免疫应答是与生俱来的，它的形成并不需要抗原刺激，能广泛地针对多种抗原，是免疫应答的基础，但特异性不强，对某种特定抗原物质往往不能产生足够强度的反应非特异性的免疫治疗。非特异性免疫治疗主要包括白细胞介素-2 ( interleukin-2 , IL-2 )，干扰素α( interferonα)，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factorα，TNF-α )，卡介苗等细胞因子和毒素，过继性细胞免疫治疗等。这些细胞因子对T细胞、B细胞、APC 细胞等具有促进作用。因此利用非特异性免疫刺激剂或直接给予相关细胞因子有可能达到调节免疫细胞激活增殖与功能活性的目的。
 非特异性免疫刺激剂包括内毒素、脂质A、海藻糖、胸腺肽以及一些中药成分。比较成功的非特异J险免疫刺激剂，如卡介苗用于膀胱灌注治疗膀胱癌，以及左旋咪唑和5-氟尿嘧啶联用治疗结肠癌。
-.肿瘤单克隆抗体的免疫治疗
+'''肿瘤单克隆抗体的免疫治疗'''
 抗肿瘤单抗药物一般包括两类: 一是抗肿瘤单抗，二是抗肿瘤单抗偶联物，或称免疫偶联物、免疫偶联物分子由单抗与“弹头”药物两部分组成，“弹头”主要包括放射性核素、药物和毒素，与单抗连接后分别构成放射免疫偶联物和化学免疫偶联物和免疫毒素。
-.肿瘤的过继免疫治疗
+'''肿瘤的过继免疫治疗'''
 肿瘤的过继免疫治疗是指将体外激活的自体或异体免疫效应细胞输注给患者，以杀伤患者体内的肿瘤细胞。肿瘤过继性免疫治疗中的一个关键问题是寻找合适的肿瘤杀伤细胞。T 细胞对肿瘤抗原的识别主要是通过 T 细胞受体(T cell receptor, TCR)，识别肿瘤细胞表面的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA) -肽复合物，因此，T细胞对肿瘤抗原识别的特异性取决于T细胞表面的TCR。利用分子生物学的手段克隆肿瘤特异性 T细胞的 TCR，并通过构建含 TCR的病毒载体，把 TCR转入正常的 T细胞中，使这些 T细胞因携带肿瘤特异性而成为特异性肿瘤杀伤细胞。
-.肿瘤疫苗治疗
+'''肿瘤疫苗治疗'''
 肿瘤疫苗治疗是通过给患者体内导入肿瘤抗原来激发患者的特异性抗肿瘤免疫反应。    肿瘤疫苗的设计思路是应用各种技术，通过给患者导入肿瘤抗原来增强免疫系统对肿瘤的识别能力，改善免疫微环境，激发有力的特异性细胞免疫。由于疫苗治疗具有特异性、在体内免疫效应维持时间长等优点，目前己成为研究热点。近年来多肽疫苗、核酸疫苗、全蛋白疫苗、抗独特性抗体疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、基因修饰的肿瘤细胞疫苗、树突状细胞(dendritic cell，DC)疫苗等得到广泛研究和应用。进入临床试验，主要包括以下几类：
 ①肿瘤细胞疫苗，又分为全肿瘤细胞疫苗和基因修饰的肿瘤细胞疫苗;
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-'''最新进展'''
+===最新进展===
-CAR-T治疗
+'''CAR-T治疗'''
 CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。
 CAR-T治疗，简单来说是五步：
 ：从癌症病人身上分离免疫T细胞。
 ：利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，T细胞立马华丽变身为高大上的CAR-T细胞。 它不再是一个普通的T细胞，它是一个带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动自杀性袭击，与之同归于尽的“恐怖分子”T细胞！
 ：体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。
 ：把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。
 ：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。
 不良反应
 针对B细胞恶性肿瘤的CAR-T细胞临床使用中的不良反应与大多数细胞过继输入治疗相类似，CAR-T细胞应用过程中需要配合使用细胞因子及其他相关处理方式，寒战、发热、白细胞减少、肿瘤溶解综合征、细胞因子风暴,B细胞缺乏引起的低免疫球蛋白血症等为常见的不良反应。