112.247.67.26：以“神经营养因子（ neurotrophin, NT ）是一类由神经所支配的组织（如肌肉）和星形胶质细胞产生的且为神经元生长...”为内容创建页面

2014-02-05T13:45:25Z

以“神经营养因子（ neurotrophin, NT ）是一类由神经所支配的组织（如肌肉）和星形胶质细胞产生的且为神经元生长...”为内容创建页面

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[[神经营养因子]] （ neurotrophin, NT ）是一类由[[神经]]所支配的组织（如[[肌肉]]）和[[星形胶质细胞]]产生的且为[[神经元]]生长与存活所必需的[[蛋白质]][[分子]]。神经营养因子通常在[[神经末梢]]以[[受体]]介导式[[入胞]]的方式进入神经末梢，再经逆向[[轴浆运输]]抵达[[胞体]]，促进胞体合成有关的蛋白质，从而发挥其支持神经元生长、发育和功能完整性的作用。近年来，也发现有些 NT 由神经元产生，经顺向轴浆运输到达神经末梢，对[[突触]]后神经元的形态和功能完整性起支持作用。　　
==发现过程==
人类发现的第一个神经营养因子——[[神经生长因子]]（ Nerve Growth Factor, NGF ）首先是由意大利[[神经科]]学家 Rita Levi-Montalcini 和美国生物化学家 Stanley Cohen 于 1956 年分离成功； Cohen 还意外发现了另一种能促进[[表皮细胞]]生长、[[增殖]]和[[分化]]的[[生长因子]]，因而将该因子命名为[[表皮生长因子]]（ Epidermal Growth Factor, EGF ）。为此， Levi-Montalcini 和 Cohen 于 1986 年共同获得了诺贝尔生理学或医学奖。

神经生长因子的发现过程可追溯到 20 世纪 20~30 年代。美国神经科学家 Samuel Randall Detwiler 和美国[[胚胎学]]家 Viktor Hamburger 那时就已发现神经元所支配的[[靶细胞]]在神经元存活中具有重要作用。他们观察到，两栖动物[[胚胎]][[背根]][[神经节]]中的[[感觉神经元]]数量可因[[移植]]外加的[[肢芽]]（ limb bud, 指胚体外侧壁在将来发生四肢的区域向外膨出而形成的隆起）到靶细胞中而增加。相反，神经元数量可因去除正常的靶细胞而明显减少。他们认为，由靶细胞引起的神经元数量改变是靶细胞影响成神经[[细胞]][[增生]]与分化的反映。但在 40 年代，这种解释受到意大利年轻的神经科学工作者 Rita Levi-Montalcini 的质疑，因为在她的实验中，她惊奇地发现在胚胎的发育过程中神经元死亡是完全正常的事。 1947 年秋， Levi-Montalcini 接受 Viktor Hamburger 教授的邀请前往美国参加他的工作，并重复她自己许多年前在鸡胚上所做的实验，这是 Levi-Montalcini 一生中的重要转折点，后来她在自传中如是写道。在关键的实验中，她和 Viktor Hamburger 证实了与保留完整的肢芽的鸡胚相比，去除鸡胚的肢芽将导致更多的感觉神经元死亡。

在[[中枢神经系统]]的发育过程中，[[神经细胞]]也发生正常死亡。 Hamburger 后来证实在[[胚胎发育]]过程中在鸡[[脊髓]]外侧[[运动柱]]中生成的[[运动神经元]]约有一半是注定要死亡（[[凋亡]]）的。而且，在类似于对[[感觉神经]]节的那些实验中， Hamburger 发现运动神经元的死亡数量可因去除靶细胞而增加或因外加肢芽而减少。所以肌肉靶的大小对脊髓运动神经元的存活是极为重要的。现在知道，神经元过度生成过程后的死亡几乎发生在中枢和[[周围神经系统]]的任何部位。

Hamburger 和 Levi-Montalcini 的上述发现促使他们提出了神经营养因子（ neurotrophic factor ）的假设，这个假设认为发育中的神经元所支配的靶细胞可产生和分泌一种数量有限的但又是必需的营养性物质或营养因子，而这种营养性物质或营养因子可在神经末梢被摄取，那些不能获得适量神经营养因子的神经元将会死亡（凋亡）。根据这一假设，最终 Levi-Montalcini 和她在 Hamburger 实验室的同事生物化学家 Stanley Cohen 一起成功分离了神经生长因子（ nerve growth factor, NGF ）。在这个过程中，有两个重要的事件值得一提。

第一个事件是在 Hamburger 和 Levi-Montalcini 证实[[靶组织]]具有调节神经元的存活数量后不久， Hamburger 以前的一个学生 Elmer Bueker 通过实验证明了不同的[[肿瘤]][[组织移植]]至小鼠能替代外周的靶细胞支持感觉神经元的存活。 Bueker 发现小鼠[[肉瘤]]组织可使感觉神经[[纤维]]广泛长入肿瘤组织，他还观察到脊髓中[[植入]]肿瘤的一侧背根神经节明显大于另一侧相对应的神经节。这些成果被 Levi-Montalcini 和 Hamburger 进一步拓展，他们注意到在肉瘤植入近旁的[[交感神经节]]明显增大，并进一步证实肉瘤细胞的作用是由一种可扩散的因子所引起的。 Levi-Montalcini 研制了可定量分析肿瘤组织对离体的感觉神经节和交感神经节存活和[[轴突]]生长的方法。 1956 年，她和生物化学家 Stanley Cohen 一起提纯了这个可扩散的分子，并将这个分子命名为神经生长因子。

第二个事件是在一个关键的生物化学实验中， Cohen 和 Levi-Montalcini 为了排除 DNA 或 RNA 对神经产生营养作用的可能性。他们碰巧使用了一种粗制的[[蛇毒]][[标本]]作为具有活性的[[磷酸二酯酶]]来降解存在于不完全[[纯化]]的 NGF 标本中的各种[[核酸]]，结果他们发现蛇毒本身具有比 NGF 更为显著的促轴突快速生长效应。然后， Cohen 研究了雄性小鼠的[[颌下腺]]，这是在哺乳动物相当于蛇毒腺的部分，结果令人[[兴奋]]地发现它富含 NGF ，这一结果启示了可供 NGF 纯化和[[蛋白]]测序的丰富来源。随后的工作证明了 NGF 是由 2 个 a 、 2 个 b 和 2 个 g [[亚单位]]组成的蛋白质，其分子量约为 130000 。 a 亚单位具有[[胰蛋白酶]]样活性， b 亚单位的结构与[[胰岛素]]相似，而 g 亚单位则为[[丝氨酸蛋白酶]]。 b 亚单位是 NGF 促进神经生长的主要活性部分，是一种含 118 个[[氨基酸残基]]的序列。

Rita Levi-Montalcini 于 1909 年 4 月 22 日出生于意大利都灵市的一个犹太人家庭。她的父亲是个电机工程师和有天赋的数学家，母亲是个有才华的画家。 1936 年， Levi Montalcini 毕业于都灵医学院，但由于当时墨索里尼法西斯独裁政权对犹太人的歧视政策，她的学术研究生涯不幸被暂时中断。她先在都灵自己家里坚持科学研究工作，她把她的实验室建在自己的卧室里。 1941 年因都灵遭受英美空军的空袭迫使她放弃都灵，搬迁到乡村农舍继续她的实验。 1943 年秋，德国军队入侵意大利，迫使她和家人一起逃往佛罗伦斯，在那里他们隐蔽地居住到战争结束。 1945 年 5 月。她和家人才回到都灵，并恢复了她在大学的科学研究工作。 1947 年秋接受 Hamburger 教授的邀请到美国圣路易斯继续她的研究，并在那里取得了举世瞩目的成就。她原本打算在圣路易斯逗留 10~12 个月，但由于出色的研究成果使她大大延迟了回意大利的时间。 1956 年，她被任为副教授， 1958 年起任正教授，直到 1977 年退休。 1962 年，她在罗马建立了一个研究所，此后就在圣路易斯和罗马两个城市之间奔波。 1969~1978 年间，她还担任意大利国家研究委员会[[细胞生物学]]研究所的主管， 1979 年退休后，她仍被聘为该研究所的客座教授。　　
==分类和作用==
NGF 的发现是研究生长因子和激发寻找其他神经营养因子的里程碑。现已知道， NGF 仅仅是一系列具有促进神经元存活的分泌因子之一。研究最多的一类营养因子是神经营养因子（ neurotrophins ）。四种主要的神经营养因子已从哺乳动物中分离出来，它们是： NGF 、脑源神经营养因子（ brain derived neurotrophic factor, BDNF ），神经营养因子 3 （ NT-3 ）和神经营养因子 4/5 （ NT-4/5 ）。此外，可能还有神经营养因子 6 （ NT-6 ）。

NGF 广泛存在于人和多种动物体内。若将 NGF 的[[抗血清]]注入新生动物，可使几乎所有的交感神经节受损；而将抗血清注入母鼠则可导致胎鼠感觉神经系统缺失。可见 NGF 对[[交感神经]]元和感觉神经元的生长和存活是必需的。实验还表明， NGF 能提高基底前脑和[[纹状体]][[胆碱能神经元]]的 cAMP 水平，增高[[胆碱]]乙酰[[移位酶]]的活性，并对这些神经元的生长和存活起重要作用。各种 NT 在保护神经元和阻止[[细胞凋亡]]中有不同的作用，但也有一些交叉和重叠。剔除 NT-3 [[基因]]可引起[[皮肤]]触 - [[压觉]][[感受器]]明显缺失； DBNF 缺乏的小鼠，其周围感觉神经元数量减少，[[前庭神经节]]严重变性。　　
==受体==
已发现神经末梢上有高亲和力和低亲和力两类 NT 受体，高亲和力受体是一类为 140 kD 的结合[[酪氨酸]][[激酶]]的受体，包括 trk A 、 trk B 和 trk C 受体三种。 Trk A 受体对 NGF 的亲和力较高； trk B 受体对 DBNF 和 NT-4/5 的亲和力较高；而 Trk C 受体则主要与 NT-3 结合。各种受体均以[[二聚体]]的形式存在，受体激动后可促发胞浆内酪氨酸[[蛋白激酶]]的[[磷酸]]化。低亲和力受体是一种 75 kD 的膜蛋白，称为 p75 NTR 。这种受体的数量远比高亲和力受体多，约为后者的 7 倍。 P75 NTR 与 Trk A 单体形成的二杂合体能增强与 NGF 特异结合的亲和力。但由两个 p75 NTR 聚合而成的[[同源]]二聚体与 NT 结合时，则可引起相反的效应，甚至导致细胞凋亡。

==影响神经元生长的其他营养因子==
随着无血清培养神经元等技术的应用，在许多[[组织液]]和细胞外[[基质]]中陆续发现一些新的特异蛋白质分子，也能促进神经元的增殖、分化和存活。例如，施万细胞和星形胶质细胞产生的 [[睫状神经]]营养因子（ ciliary neurotrophic factor, CNTF ）能促进受损伤的和胚胎的脊髓神经元存活，并在治疗人类运动神经元变性[[疾病]]中有重要价值。又如，胶质细胞源神经营养因子（ glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF ）在离体实验中能支持[[中脑]][[多巴胺能神经元]]的生存，在各种[[帕金森病]]动物模型上可提高多巴胺能神经元的存活率和神经末梢的密度而改善其[[症状]]。此外，促进神经元生长的还有 [[白血病]][[抑制因子]]（ leukemia inhibitory factor, LIF ）、 [[胰岛素样生长因子]] Ⅰ （ insulin like-growth factor- Ⅰ , IGF- Ⅰ ）、 [[转化生长因子]] （ transforming growth factor, TGF ）、表皮生长因子（ epidermal growth factor, EGF ）、 [[成纤维细胞生长因子]] （ fibroblast growth factor, FGF ）和 [[血小板源生长因子]] （ platelet-derived growth factor, PDGF ）等。

[[分类:分子生物学]][[分类:生理学]]

神经营养因子 - 版本历史

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