112.247.109.102：以“磷酸二酯酶（PDEs）具有水解细胞内第二信使（cAMP,环磷酸腺苷或cGMP,环磷酸鸟苷）的功能，降解细胞内cAMP或cGMP，...”为内容创建页面

2014-01-26T16:28:59Z

以“磷酸二酯酶（PDEs）具有水解细胞内第二信使（cAMP,环磷酸腺苷或cGMP,环磷酸鸟苷）的功能，降解细胞内cAMP或cGMP，...”为内容创建页面

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[[磷酸二酯酶]]（PDEs）具有水解细胞内[[第二信使]]（cAMP,环磷酸[[腺苷]]或cGMP,[[环磷酸鸟苷]]）的功能，降解细胞内cAMP或cGMP，从而终结这些第二信使所[[传导]]的[[生化]]作用。　cAMP和cGMP对于[[细胞]]活动起着重要的调节作用。而其浓度的调节主要由[[核苷酸]][[环化酶]]的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之间的平衡决定。PDEs在人体内分布广泛，[[生理]]作用涉及多个研究领域。近年来，PDEs作为新的治疗靶点，引起了众多学者广泛的关注，成为一个的研究热点，选择性PDE 4和PDE 5[[抑制剂]]的临床研究受到格外的重视。　　
===[[基因]]分型：===
[[分子克隆]]技术揭示磷酸二酯酶(phosphodiestera~s，PDEs)是一个[[多基因]]大家族，．开发选择性的磷酸二酯酶抑制剂将为多种[[疾病]]的治疗开辟新的思路。PDEs是一个多基因的大家族，它包括11型共30余种具有不同[[底物]][[专一性]]、酶动力学特征、调控特点以及细胞与亚细胞分布区域不同的磷酸二酯酶同功酶 PDEs拥有相似的结构，均包含调控和[[催化]]两个功能区域。各型PDEs催化区的[[氨基酸]]序列75% 以上相同．显示出家族成员间的[[同源性]]．并决定着对底物或抑制剂的专一性。PDEs具有不同的底物专一性：PDEs 4、7、8专一作用于cAMP，而PDEs 5、6、9则选择性地作用于cGMP。PDE3以相似的亲和力与cAMP和cGMP结合，但相对较步地水解cGMP，因而在功能上被视作对cAMP专一，cGMP通过与酶作用部位的竞争性结合而起[[负调控]]因子作用。PDEs 1和．2既能水解cAM[ ，又能水解cGMP，但PDE1因其亚型不同，对两种底物绽挥不同的水解效能。PDEs的氨基端[[调控区]]域具有高度[[异源性]]，反映PDE家族成员的不同的辅助因子。此区域是与ca ／钙讽[[蛋白]](CaM )(PDE1)、非催化的cGMP fPDE2、5、6)和[[转导]]子(transducin)(PDE6)相结合的部位另外，PDE3和PDE4氨基端部位还包括膜上的靶区域，PDE1、3、4、5包含[[蛋白激酶]][[磷酸]]化部位。这些磷酸化部位能够调节催化活性和(或)亚细胞定位底物和辅助因子的恃异性组合使得cAMP和cGMP系统间的[[交互作用]]成为可能。在[[血小板]]，硝基扩管类药物或PDE5抑制剂均可使cGMP增加，进而导致PDE3受抑制而[[继发性]]地增加cAMP口。相反，在[[肾上腺]]球[[粒细胞]]，[[心房]]利钠因子(atrialⅡatri—tlret~ factor，ANF)使cGMP 增加并通过cGMP介导的PDE2[[活化]]，抑制cAMP刺激的[[醛固酮]]合成。　　
===作用机制：===
cAMP和cGMP作为[[神经递质]]、[[激素]]、光和气味等物质的第二信使，广泛作用于细胞内[[靶器官]]，如：[[激酶]]、[[离子通道]]及各种PDEs。当外来信号经跨膜传递并引起一系列生理反应使核苷酸环化酶激活后(如图1所示)，cAMP和cGMP产生，PDEs家族的使命便是使之水解[[失活]]为5单磷酸核5（monophosphate nucleoside5, AMP)。核苷酸环化酶的合成和PDEs水解失活之间的平衡决定了第二信使cAMP和cGMP的浓度。值得注意的是，cGMP不但被PDEs水解，而且能调节一些PDEs活性，如PDE 2可被cGMP刺激，而PDE 3可被cGMP抑制，PDE 4对cGMP不敏感。

PDE 4抑制剂的抗炎作用机制主要涉及［5，8，9］：①抑制多种[[炎症]]介质/[[细胞因子]]的释放，能够抑制TH 2细胞IL-4、 IL-5基因的表达。②抑制[[白细胞]]的激活([[呼吸]]爆发)，抑制白细胞游走。③[[抑制细胞]][[粘附因子]](CAM)的表达或上调。④诱导产生具有抑制活性的细胞因子，如IL-6。⑤诱导[[细胞凋亡]]。⑥刺激内源性激素和[[儿茶酚胺类]]物质的释放。

PDE 5作用机制　关于阴茎勃起的机制很复杂，目前尚无统一认识。现在多数研究者已将注意力从血流动力学转向[[神经介质]]。已证实有三种[[神经]]机制共同参与海绵体[[平滑肌]]和[[螺旋动脉]]张力调控。即[[肾上腺素]]能、[[胆碱]]能、和非肾上腺素能非胆碱能(NANC)。现在认为NANC机制是海绵体[[血管]]、平滑肌[[舒张]]的主要机制，而NO为NANC的神经介质。在整个[[勃起]]生理过程中，[[阴茎]]血管及海绵体平滑肌舒张是关键因素。sildenafil通过NO/cGMP通路而发挥作用. 在[[盆腔]]神经NANC[[神经系统]]刺激下，NO[[合酶]](NOS)作用于[[L-精氨酸]]的[[胍基]]氮末端产生NO，由于其[[亲脂性]]，可透过[[细胞膜]]在邻近细胞间迅速扩散，并作用于细胞中的鸟苷酸环化酶(GC)，与其亚铁血红素[[分子]]中的铁离子结合，形成NO-GC[[复合物]]。这种复合物与该酶的[[卟啉]]部位相结合，导致[[构型]]的改变而激活GC，使细胞中cGMP大量产生，cGMP作为细胞内第二信使，可产生一系列生理反应，使海绵体平滑肌及[[血管舒张]]。cGMP传递信息的同时被PDE 5水解转化为5GMP而失活。sildenafil选择性抑制PDE 5对cGMP水解，从而使cGMP积聚性浓度提高，大大增强了其血管舒张效果　　
==各型磷酸=[[酯酶]]：==

===1、磷酸=酯酶1===
pDE]有3种同功酶：PDE1A、1B和1C，分别由不同的基因编码。PDE1的催化活性是通过两个caM结合区域来调控的，然而每种同功酶都有其被激活的独特ca 阚值。PDE1C可同等地水解cAMP和cq P，能下

调[[葡萄糖]]刺激的[[胰岛]]索分泌 ]。PDEIA和PDE1B主要水解eGMP[ 。．3种PDEI的分布均有其确定的组织和[[细胞定位]]。PDE1B主要在脑和[[淋巴细胞]]表达，[[有丝分裂]]刺激后，其表达增加 ]。目前已知的 PDE ｝牵制剂有Vinpoeetin、Phenothiazine、SCH51866等，但它们缺乏特异性。鉴于PDE1基因钔多样性及其可能在Ca 和核苷酸信号通路发挥交互联系的作用，提示其在治疗[[中枢神经系统]]、[[心血管]]和[[免疫系统]]紊乱中有一定意义。　　
===2、磷酸=酯酶2===
3种cGMP刺激的髓碴s POE2A1、A2和A3都是一个基困的产物，但由于各[[外显子]]连接的不同，它们的氨基蠼存在差异。PDE2显示出不同的组织和亚细胞分布。膜结合的酶存在于脑和[[心脏]]．而可溶性的酶则存在于[[肝脏]]和血小板。PDE2亦分布于T细胞．当[[抗原受体]]结合后，[[胸腺细胞]]PDE2活性下调。在胸腺细胞，依细胞内eGMP的浓度的不同．对cAMP[[代谢]]的控制可使PDE4转换为PDE2口]。与此相似，在血小板，PDE2的作用有赖于[[环核苷酸]]的浓度：低cAMP浓度时，PDE2的活性依赖于eGMP；高cAMP浓度时．无论cGMP存在与否．PDE2水解

cAM P口]。在心畦．cAMP和eGMP的浓度相互依赖．提示PDE2和PDE3抑制剂可在治疗[[心绞痛]]、[[高血压]]和[[心衰]]中发挥作用。EHNA[erythro-9一(2-hydroxy一3-nonyt j adenine)为中等效能的PDE2选择性抑制剂；也是腺苷脱氨酶的强抑制剂，因此可致腺苷聚集．并经由[[受体]]调控cAMP水平。cGMP和腺苷的协同作用也有利于 [[心律失常]]的治疗。　　
===3、磷酸二酯酶3===
人类PDE3的两种同功酶PDE3A 和PDE3B是分别位于[[染色体]]1 2和11上的不同基因的产物。PDE3A和PDE3B的催化区域均包含一互不相同的44个氮基酸插入段。这44个氨基酸的不同不仅使PDE3A 和PDE3B相互区分，亦使PDE3的催化部位有别于其它类型的PDEs。PDE3A 和PDE3B的mRNA 分布于不同的组织和细胞：在血小板、心脏和血管平滑肌富含PDE3A，而PDE3B 主要分布在[[脂肪细胞]]和T 淋巴细胞 “许多PDE3抑制剂被视作强效[[血管扩张剂]]和兼有抗血小板活性的药物而用于治疗心衰然而，前瞻性的随机的Milrinone生存评估测试显示：反复口服给予PDE3抑制剂Milrlnone会增加心衰病人的[[死亡率]]0 。故仅少数PDE3抑制剂如Milrinone、Aminone、Enoximone可以急性、短期[[静脉]]给药治疗心衰，同时须密切监泓病人是否会出现[[室性心律失常]]增加的情况。PDE3B抑制剂可调节T淋巴细胞功能，人类T 细胞以PDE3和PDE4占优势，PDE3和PDE4抑制剂相互协同．能强有力地抑制T[[细胞受体]]介导的细胞因子的产生和有丝分裂的[[扩增]] 。　　
===4、磷酸二酯酶4===
人类PDE4的同功酶具多样性，分种亚型：PDE4A、4B、4C和4D。PDE4与多种炎性细胞的cAMP水解有关．因此．抑制PDE4可抑制[[免疫]]和炎症细胞。而且．cAMP介[[导气]]道平滑肌松弛。与口[[肾上腺素受体]]激动剂相比．PDE4抑制剂扩张[[支气管]]的作用较弱。PDE4 抑制剂Rolipram、Denbufylline、CDP840、CP80633、Ro20 1724等可能成为新型抗炎药物。。CDP8~．0用于[[哮喘]]的治疗．CP80633能减少特异反应性的病人的[[皮肤病]]变部位的炎症选择性PDE4亚型抑制剂的开发将有可能增强疗效而减少[[不良反应]]。新型、强效PDE4抑制剂1-pyridy｜naph—thalene的一系刊[[衍生物]]显示出良好的抗哮喘作用且少有[[呕吐]]及心血管方面的不良反应。　　
===5 磷酸二醋酶5===
与PDEsl和PDEs2不同，PDE5绝对专一地水解eGMP，且无同功酶。PDE5包含两个[[立体异构]]的cGMP结合[[位点]]．串联地排列于[[蛋白质]]的氨基端 eGMP与此两位点的结合并不直接影响酶的催化活性．但影响酶被PKA磷酸化的能力。PDE5抑制剂有Zaprinast，Viagm CSilaenaft1)，E4021等。cGMP中介NO介导的[[内皮]]松弛和ANF介导的利尿作用。通过抑制PDE5丽使胞内cGMP升高将有利于高血压、[[充血性心力衰竭]]、[[冠状动脉]]疾病和心绞痛的治疗，且PDE5抑制剂尚有拭血小板和抗[[血栓]]活性。此外，PDE5抑制荆能降低[[肺动脉压]]力并对心率影响极少，有望成为新型的选择性的[[肺动脉扩张]]荆。E一4010是一种选择性的PDE5抑制剂．能够缓解[[缺氧]]所致的[[大鼠]][[肺动脉高压]]。长期使用E．4010能降低monoer~aline所引发的肺动脉高压大鼠的死亡率“ FDA 已批准Viagra用于治疗男性[[阳痿]]和[[勃起功能障碍]]。人海绵体上主要分布有PDE5，还有PDE2和PDE3l2 。用PGE1和Forskolin研究结果提示阴茎平滑肌也可通过cAMP介导松弛。因此，Viagra尚有可能通过cGMP中介的PDE3抑制而升高cAMP 发挥作用。在Via．gra的I期试验中，有3 的病人出现[[视觉]]徽染蓝绿色，可能是由于[[视网膜]]功能的短暂的、可逆性的改变而造成。这主要是因为Viagra，E4021等对PDE5和PDE6选择性不高所造成 ]。研制第三代PDE5抑制剂将对PDE5绝对专一性作用为方向。　　
===6 磷酸二醅酶6===
PDE6是[[光感受器]]细胞进行光转换[[级联反应]]过程中重要的酶。它的活性受异[[三聚体]]G蛋白的调控。[[视杆细胞]]PDE6[[全酶]]是一个四聚体蛋白质，它包括a、B两个大[[催化亚基]]和两个具有PDE6抑制作用的小7[[亚基]]。在暗反应光感受器，7亚基有低水平的PDE6活性。遇光后，[[视色素]][[视紫红质]]激活视网膜G蛋白(即转导子)，使7亚基发挥抑制PDE6

的活性。而且，除了水解eGMP的活性部位，a、p两个催化亚基有高亲和力的非催化cGMP的结台位点这些非催化位点不直接调控在活性位点的cGMP的催化，丽是调控7亚基对催化亚基的亲和。　　
===7 磷酸二醋酶7===
PDE7A1和PDE7A2是同一基因在表达上不同接合的变型，二者的mRNA均在多种组织中普遍表达口。然而蛋白质的表达则有严格限制，提示PDE7的功能角色使其蛋白质的翻译受到高度调控。在T淋巴细胞中已发现PDE7A1活性和蛋白质。抑制PDE7可能有利于治疗某些[[免疫功能]]紊乱。

8 其他磷酸=酯酶

目前，还认定了PDE8、PDE9、PDE10和PDE11。PDESA是一种cAMP选择性酶，对非选择性PDE 抑翩剂1BMX 不敏感，但可被Dipyridimole所抑制。PDE9A是一种高度亲和性的cGMP专一的PDE，可被Zaprinast轻度抑制。PDE9缺乏与PDE2、5、6相似的cGMP结合的立体异构区域。PDEgA的mRNA 在[[肾脏]]高度表达 Ⅲ 。PDE]OA 水解cAMP和cGMP，其RNA 在警丸和脑组织中高度表达。　　
==结论与展望==

===结论：===
磷酸二酯酶[[超家族]]的多样性和复杂性为多种疾病的治疗提供了新的线索。必须设法了解PDEs作用的细胞内[[微环境]]及这些酶之间的相互影响和作用机制对PDEs结构及PDEs抑制剂的研究有利于探索河功酶的选择性，因而有利于新型高选择性抑制剂的研制。　　
===展望：===
PDEs[[同工酶]]分布在不同组织中，具有不同的生理功能。不只每个PDE家族有特异性底物和调节特点，而且每个家族各成员间也有组织、细胞、亚细胞特异性表达的不同，参与不同的信号[[传导通路]]。选择性PDEs抑制剂可特异性作用于不同的同工酶而发挥不同的作用。所以PDEs成为药物开发很有吸引力的作用靶点。在心血管、[[生殖]]、抗炎、免疫等诸多领域均涉及到PDE同工酶家族。而且随着分子[[生物学]]、生物化学、[[药理学]]的研究发展，PDE同工酶被细分为若干亚家族及次亚家族，所以药物可高特异性作用于某靶点，而大大减少[[毒副作用]]。对于选择性PDEs抑制剂的研究，目前大多尚处于基础试验阶段，[[临床试验]]刚刚起步。而且，新的家族成员不断被发现，家族成员之间的差异也逐步达到能够精细的定位。这预示药理工作者在此领域将拥有一个艰辛而又前景无限的未来。

[[分类:化学]]

磷酸二酯酶 - 版本历史

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