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2014-02-05T13:46:08Z

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【　药品名称　】 [[通用名]]称：[[珂丹]] 商品名称：珂丹

英文名称：汉语拼音：dan

【　成　份　】 [[恩他卡朋]][[化学]]名称及其结构式为：(E)-2-[[氰基]]-3-（3，4-[[二羟基]]-5-硝[[苯基]]）-N，N-二乙基-2-[[丙烯酰胺]]结构式：分子式： C14H15N3O5分子量： 305.28

【　性　状　】本品为橙棕色[[薄膜衣片]]，除去包衣后显黄色。

【　作用类别　】

【　适应症　】本品可作为[[标准药物]][[左旋多巴]]/[[苄丝肼]]或左旋多巴/[[卡比多巴]]的辅助用药，用于治疗以上药物不能控制的[[帕金森病]]及剂末现象（[[症状]]波动）。

【　规　格　】 0.2g

恩他卡朋（entacapone，商品名Comtan，简称 Ent）是一个特异性外周[[儿茶酚胺]]-O-[[甲基转移酶]][[抑制剂]]（COMTI），为Orion研制生产的一类新药。[[美国食品和药物管理局]]（FDA）于1999年10月批准该药上市，用于帕金森病（PD）的辅助治疗［1］。恩他卡朋的化学名为：（E）-2-氰基-3-（3，4二[[羟基]]-5-[[硝基苯]]）-N，N二乙基丙烯胺。分子式为C14H15N3O5，相对[[分子]]质量为305.29。

【　用法用量　】给药方法：本品为口服制剂，应与左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴同时服用，这些左旋多巴制剂的处方资料在与本品合并用药时同样适用。本品可和食物同时或不同时服用（见药代动力学）。剂量：每次服用左旋多巴/[[多巴]][[脱羧酶]]抑制剂时给予本品0.2g（一片），最大推荐剂量是0.2g（一片）每天10次，即2g本品。本品增强左旋多巴的疗效。因此，为减少与左旋多巴相关的[[多巴胺]]能不良反应，如[[运动障碍]]、[[恶心]]、[[呕吐]]及[[幻觉]]，常需要在本品治疗的最初几天至几周内调整左旋多巴的剂量。根据患者的[[临床表现]]，通过延长[[给药间隔]]和/或减少左旋多巴的每次给药量使左旋多巴的日剂量减少10%-30%。如果本品治疗中断，必须调整其它抗帕金森病治疗药物的剂量，特别是左旋多巴，以达到足以控制帕金森病症状的水平。本品增加标准左旋多巴/苄丝肼制剂的[[生物利用度]]比其增加标准左旋多巴/卡比多巴的生物利用度多5-10%。因此，服用左旋多巴/苄丝肼制剂的患者在开始合用本品时需要较大幅度地减少左旋多巴的用量。[[肾功能不全]]不影响本品的药代动力学，因此不需要做剂量调整。但是，对正在接受[[透析]]的患者，要考虑延长用药间隔（见“药代动力学”）。本品还未在18岁以下的患者中进行研究，故不推荐此年龄以下的患者使用本药。

【　[[不良反应]]　】在[[双盲]]、[[安慰剂]]对照的Ⅲ期[[临床试验]]中发现非常常见的不良反应有运动障碍、恶心和尿色异常。在双盲安慰剂对照研究中常见的不良反应有[[腹泻]]、帕金森病症状加重、[[头晕]]、[[腹痛]]、[[失眠]]、[[口干]]、疲乏、幻觉、[[便秘]]、[[肌张力障碍]]、[[多汗]]、运动功能亢进、[[头痛]]、腿部[[痉挛]]、[[意识模糊]]、[[恶梦]]、跌倒、[[体位性低血压]]、[[眩晕]]和震颤。本品的不良反应大多数与增强多巴胺能活性有关,且最常发生在治疗开始时。减少左旋多巴剂量可降低这些不良事件的严重程度和发生率。另一类主要的不良反应为[[胃肠道]]症状，包括恶心、呕吐、腹痛、便秘及腹泻。本品可使尿液变成红棕色，但这种现象无害。通常本品的不良反应为轻到中度。导致治疗中断的最常见的不良反应为胃肠道症状（如腹泻，2.5%）及多巴胺能症状（如运动障碍，1.7%）。在临床研究中，恩他卡朋患者中运动障碍（27%）、恶心（11%）、腹泻（8%）、腹痛（7%）和口干（4.2%）的发生率高于安慰剂组，一些不良事件，例如运动障碍、恶心和腹痛，在本品高剂量（1.4-2g/d）组比低剂量组常见。用本品治疗有报告[[血红蛋白]]、[[红细胞计数]]、[[红细胞]]压积轻度下降。发生机制可能与从胃肠道摄取铁减少有关。接受本品长期治疗（6个月），有1.5%的患者出现具有临床意义的血红蛋白水平下降。罕见有具临床意义的[[肝酶升高]]的报告。表2中所列的[[药物不良反应]]，是从恩他卡朋的临床研究及上市后的使用中收集的。不良反应根据其发生频率，按照从高到低的顺序排列；采用如下规定：很常见≥10％，1％≤常见＜10％，0.1％≤不常见＜1％，0.01％≤罕见＜0.1％，极罕见＜0.01％。表2不良反应 [[精神障碍]] 常见失眠、幻觉、神经错乱、恶梦非常罕见激动精神系统[[疾病]] 非常常见异动症罕见帕金森[[综合症]]恶化、头晕、张力失调、运动过度胃肠道疾病非常常见恶心常见腹泻、腹痛、口干、便秘、呕吐非常罕见 [[食欲减退]] 肝胆疾病罕见 [[肝功能]]检测异常 [[皮肤]]和[[皮下组织]]疾病罕见 [[红斑疹]]和[[斑丘疹]] 非常罕见 [[荨麻疹]] [[肾脏]]和泌尿疾病非常常见尿液变色全身性常见 [[疲劳]]、多汗、跌倒非常罕见体重下降个案报道有淤胆型[[肝炎]]。个案报道有恶性神经[[阻滞剂]][[综合征]]、[[横纹肌溶解]]症(见【注意事项】)。【禁忌】已知对本品或任何其它组成成份过敏[[肝功能不全]]者（见“药代动力学”）本品不适用于[[嗜铬细胞瘤]]的患者，因其有增加[[高血压危象]]的危险禁忌与本品同时使用非选择性MAO（MAO-A和MAO-B）抑制剂（如[[苯乙肼]]、反苯环丙胺）。同样，禁忌与本品同时使用选择性MAO-A抑制剂加选择性MAO-B抑制剂。本品可以与[[司来吉兰]]（选择性的MAO-B抑制剂）联合使用，但是后者的日剂量不能超过10mg（见“[[药物相互作用]]”）。既往有恶性神经阻滞剂综合征(NMS)和/或非[[创伤]]性横纹肌溶解症病史的患者禁用。

【　禁忌　】

【　注意事项　】帕金森病患者偶可发生继发于严重的运动障碍的横纹肌溶解症或恶性神经阻滞剂综合征（NMS）。在接受恩他卡朋治疗的患者中，曾有横纹肌溶解的个案报道。 NMS，包括横纹肌溶解症和[[高热]]，以运动症状（[[强直]]，[[肌阵挛]]，震颤）、精神状况改变（例如易[[激惹]]、意识模糊、[[昏迷]]）、高热、[[自主神经]][[功能障碍]]（[[心动过速]]、[[血压]]不稳）以及[[血清]]肌酸磷酸激酶增高为特征。就个体病例来讲，可能只出现某些症状和/或[[体征]]。曾有NMS的个案报道，尤其是在突然减量使用或停止使用恩他卡朋和其它多巴胺能药物之后。因此如有必需，对于恩他卡朋和其它多巴胺能药物来讲，撤药过程应该缓慢。而如果缓慢撤药仍出现症状和/或体征，则需增加左旋多巴的剂量。由于其作用机理，本品可能干扰含[[儿茶酚]]结构药物的[[代谢]]并增强它们的作用。因此，对那些接受通过COMT代谢的药物治疗的患者，如[[利米特罗]]、[[异丙肾上腺素]]、[[肾上腺素]]、[[去甲肾上腺素]]、多巴胺、[[多巴酚丁胺]]、-[[甲基多巴]]和[[阿扑吗啡]]，给予本品要谨慎（见“药物相互作用”）。本品总是作为左旋多巴治疗的辅助治疗。因此，左旋多巴治疗的注意事项在本品治疗时亦应考虑在内。本品增加标准左旋多巴/苄丝肼制剂的生物利用度比其增加标准左旋多巴/卡比多巴的生物利用度多5-10%，因此当左旋多巴/苄丝肼加用本品治疗时出现多巴胺能不良反应的可能性较大。为减少与左旋多巴相关的多巴胺能不良反应，通常需要根据患者的临床表现在本品治疗的最初几天至几周内调整左旋多巴的剂量（见“用法用量”和“不良反应”）。本品可能会加重左旋多巴所致的体位性低血压。当患者还服用其它可以导致体位性低血压的药物时，使用本品应谨慎。在临床研究中，多巴胺能不良反应，例如运动障碍，在本品和[[多巴胺受体]][[激动剂]]（例如[[溴隐亭]]）、司来吉兰或[[金刚烷胺]]合用时较安慰剂与以上药物联用时更常见。当开始使用本品时，可能需要调整其它抗帕金森病药物的剂量。恩他卡朋与左旋多巴的合用，有个案报道有白天的过度[[嗜睡]]及猝眠发作。对正在腹泻的患者，推荐对其体重进行跟踪，以避免可能的体重过度减少。对驾驶和操作机械能力的影响恩他卡朋与左旋多巴联合使用时，可致头晕和其它与直立体位相关的症状。因此，在驾驶和操作机械时应慎用。应告知接受恩他卡朋和左旋多巴联合治疗后出现嗜睡和/或猝睡发作的患者，在该反复发作未完全解决前，不应驾驶或从事任何需要处于警觉状态的工作（如：操作机械），否则可导致自己或他人受到严重伤害或死亡（参见注意事项）。

【　孕妇及[[哺乳期]]妇女用药　】动物研究中，本品浓度显著高于治疗浓度时，未发现明显致畸或[[原发性]][[胎儿]][[毒性]]效应。然而，没有本品用于[[妊娠]]妇女的经验，故不推荐[[妊娠期]]使用。在[[动物试验]]中，本品可经乳汁排泌。它对[[婴儿]]的安全性仍未知，因此在本品治疗期间不应哺乳。

【　儿童用药　】到目前为止，尚没有儿童应用本品的[[临床经验]]。

【　老年用药　】对老年人不需要进行剂量调整。

【药物相互作用】在推荐剂量下未观察到本品和卡比多巴有相互作用。未进行本品和苄丝肼药代动力学相互作用的研究。在健康志愿者的单次给药研究中，未观察到本品和[[丙咪嗪]]以及本品和[[吗氯贝胺]]有相互作用。同样，在帕金森病患者的重复给药研究中未观察到本品和司来吉兰有相互作用。但是，本品与下述几种药物包括MAO-A抑制剂、三环[[抗抑郁药物]]、去甲肾上腺素再摄取抑制剂例如[[地昔帕明]]、[[马普替林]]、[[文拉法辛]]及含有儿茶酚结构通过COMT代谢的药物（如儿茶酚结构的[[化合物]]：rimiterole、[[氯丙那林]]、肾上腺素、去肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、[[α-甲基多巴]]，阿扑吗啡和[[帕罗西汀]]）相互作用的临床经验尚属有限。这些药物与恩他卡朋联合使用时应谨慎（见“注意事项”）。本品在胃肠道能与铁形成螯合物，本品和铁制剂的服药间隔至少2-3小时（见“不良反应”）。本品结合于人[[白蛋白]]结合[[位点]]II，该位点也与其它一些药物例如[[地西泮]]和[[布洛芬]]结合。未进行与[[安定]]和[[非甾体抗炎药]]之间相互作用的临床研究。体外实验表明药物治疗浓度下无显著的置换反应发生。由于其在体内对[[细胞色素]]P450 2C9所具有的亲和性，恩他卡朋可能影响需借助[[同工酶]]代谢的药物，如：S-[[华法林]]。虽然一项对健康志愿者的药物相互作用的研究结果显示，恩他卡朋没有改变S-华法林的[[血浆]]浓度，但R-华法林的AUC平均增加了18%。INR值平均增加13%［CI906-19 %］。因此，在对接受华法林治疗的患者开始恩他卡朋治疗时，推荐对INR值进行控制。

【　[[药物过量]]　】没有本品过量的病例报告。男性给药的最高剂量为2400mg/天。急性过量的处理应对症治疗。

【　药物毒理　】本品属于儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂。它是一种可逆的、特异性的、主要作用于外周的COMT抑制剂，与左旋多巴制剂同时使用。本品通过抑制COMT酶减少左旋多巴代谢为3-O-甲基多巴（3-OMD）。这使左旋多巴的生物利用度增加，并增加了脑内可利用的左旋多巴总量，这种作用已在临床试验中得到证实。临床试验显示，左旋多巴加用本品可延长“开”的时间达16%，缩短“关”的时间达24%。本品主要抑制外周组织中的COMT酶。红细胞内的COMT抑制作用与本品的血浆浓度密切相关，这一点证实了COMT抑制的可逆性。临床研究在两项Ⅲ期双盲研究中，对共376名帕金森症剂末运动波动的患者在给予左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的同时，分别给予恩他卡朋或安慰剂。上述研究列在表1中。在研究I中，每日“开”期时间（小时）通过家庭日记评估，研究II中“开”期时间通过所占比例评估。表1：每日"开"期时间(平均值±SD) 研究I：每日"开"期时间(小时) 恩他卡朋(n=85) 安慰剂(n=86) 差异基线 9.3±2.2 9.2±2.5 治疗后8-24周 10.7±2.2 9.4±2.6 1小时20分钟(8.3%) CI95% 45分钟，1小时56分钟研究II：每日"开"期时间的比例(%) 恩他卡朋(n=103) 安慰剂(n=102) 差异基线 60.0±15.2 60.8±14.0 8-24周 66.8±14.5 62.8±16.80 4.5%(0小时35分钟) CI95% 0.93%，7.97% "关"期时间相应减少。在研究1中"关"期时间减少了24%，安慰剂为0%。在研究2中"关"期时间减少了18%，安慰剂为5%

【药代动力学】吸收本品吸收的个体内与个体间差异很大。口服本品200mg，通常约1小时达到血浆[[峰值浓度]]（Cmax）。该药主要经首过代谢分解。口服单剂恩他卡朋的生物利用度为35%。分布从[[胃肠道吸收]]后，本品迅速分布于外周组织，分布容积为20L。约92%的药物在β期清除，清除半衰期为30分钟。总清除率约800ml/min. 本品与[[血浆蛋白]]广泛结合，主要与白蛋白结合。在治疗浓度范围内，人血浆中未结合的部分约2%。在治疗浓度，本品不置换其它与[[蛋白]]广泛结合的药物（如华法林，[[水杨酸]]，[[保泰松]]，地西泮），而这些药物中的任何一种在治疗浓度或更高浓度时亦不会对本品产生有显著意义的置换。代谢少量恩他卡朋的（E）[[异构体]]转变为（Z）异构体。（E）异构体占恩他卡朋AUC的95%。（Z）异构体和其它微量代谢产物占剩余的5%。使用人肝[[微粒体]]制剂进行的体外研究结果显示，恩他卡朋能够[[抑制细胞]]色素P450 2C9（IC50～4μM）。恩他卡朋对其他类型的同工酶（CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A和CYP2C19）的抑制作用少或无。清除本品的清除主要通过非肾脏[[代谢途径]]。据估计有80-90%的药物经粪便[[排泄]]，但未在人类中证实。约10-20%的本品通过尿排泄，仅微量以原型在尿中出现。尿中排出的药物大部分（95%）与[[葡萄糖醛酸]]结合。尿中发现的代谢产物仅约1%经过氧化。患病人群本品的药代动力学特点在青年人和老年人相似。轻到中度肝功能不全（Child-Pugh 分级为A和B）患者的[[药物代谢]]减慢，吸收期和清除期本品的血浆浓度增加。肾功能不全不影响本品的药代动力学，但是对正在接受透析治疗的患者应考虑延长给药间隔。

【　贮　藏　】室温保存。避免儿童误取。

【　包　装　】 30片/瓶

【　有效期　】 3年6个月

[[分类:药品]]

珂丹 - 版本历史

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