112.247.109.102：以“法布里病(Fabrys disease)即血管角质瘤综合征或安德森-法布里病(Andeson-Fabry disease)，或α-半乳糖苷酶A缺乏病(alpha-galactosi...”为内容创建页面

2014-01-27T05:29:46Z

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法布里病(Fabrys disease)即[[血管角质瘤]][[综合征]]或安德森-法布里病(Andeson-Fabry disease)，或α-[[半乳糖苷酶]]A缺乏病(alpha-galactosidase A deficiency)，是一种多器官多系统[[疾病]]，包括[[皮肤病]]变、[[神经系统病变]]、如无汗症、肢端[[感觉异常]]、[[心血管]]病变、眼部病变、其他如[[贫血]]，[[淋巴组织]]增生，[[肝脾肿大]]，[[骨无菌性坏死]]，[[肌病]]及[[低丙种球蛋白血症]]等。
==法布里病(Fabry 病)的病因==
(一)发病原因

本病为[[性连锁]][[显性]][[遗传疾病]]，致病[[基因定位]]于X染色体长臂中段Xq21至Xq24。因此，[[半合子]]男性病情重，而[[杂合子]]女性病情表现多样，多数轻度异常(如仅有[[角膜]]环生状混浊)，甚至无症状，少数重如男性。该[[基因突变]]导致α-[[半乳糖苷酶]]A(一种[[溶酶体]][[水解酶]])缺乏，使终端α-[[半乳糖]][[残基]]不能从中性糖鞘脂(neutral glycosphingolipid)[[分子]]上[[解离]]，而使如此的中性糖鞘脂，主要为[[酰基]][[鞘氨醇]]三[[己糖]]苷(ceramide trihexoside)，也有较少的酰基鞘氨醇三己糖苷沉积至体内各器官致病。临床发现B型或AB[[血型]]的Fabry病患者常发病早、病情重，这是因为这两种血型人群还具有另外两个糖鞘脂——B和B1糖鞘脂，当α-半乳糖苷酶A缺乏时，它们亦不能解离掉分子终端的α-半乳糖残基，该B及B1糖鞘脂也一同沉积至[[器官组织]]。由于B或AB血型患者比O或A血型患者有更多的糖鞘[[脂沉积]]，[[故病]]情重。

(二)发病机制

1967年Brady等阐明了该病的[[生物化学]]缺陷。他们认为溶酶体酶酰基鞘氨醇己[[三糖]][[苷酶]]活性缺陷导致了[[神经]]氨醇[[分解代谢]]减低，从而导致细胞内神经氨醇[[半乳糖苷]]酰基鞘氨醇的沉积。上述细胞内沉积物a末端连接一个半[[乳糖]]苷残基。由于人们对这一特异酶缺陷的认识，现在可以准确地诊断半合子的男性，并可以辨认杂合子女性[[携带者]]以及在宫内受到影响的[[胎儿]]。

现已明确，[[血管角质瘤]][[综合征]]是一种X连锁[[遗传]]的[[疾病]]，缺陷[[基因]]位于X染色体长臂上。半合子中该基因的[[外显率]]很高，酶缺陷的[[临床表现]]既有家族内也有家族[[间变]]异。α-半乳糖苷酶的整个[[基因组]]序列都已被破译，而且可以得到足够长度的cD-NA。不同家族分子排列不同，存在着[[外显子]][[突变]]、基因重排和[[碱基对]]缺失。受影响的半合子男性表现出多系统临床表现，杂合子的女性则有着不同的临床表现，也可无症状，但可找到[[脂质]]贮积的证据。
==法布里病(Fabry 病)的症状==
1.[[肾脏]]表现 [[肾脏受累]]主要表现为高[[血压]]、[[血尿]]、[[蛋白尿]]和脂肪尿，50%患者出现[[水肿]]。[[肾小管]]功能不全如浓缩稀释、酸化功能等障碍是本病的早期表现。随病情进展，30%患者在20～40岁最后进入终末期出现[[肾衰竭]]，此时肾脏体积变小。如肾血管病变比[[肾小球]]病变严重可并发[[肾梗死]]。肾脏病变是法布里病发病和死亡的首要原因。[[心血管]]病和[[脑血管病]]也是本病常见表现。肾脏病变最常表现为20～30岁间出现的隐匿轻微蛋白尿(0.5～2.0g/24h)。30～50岁常发展至[[尿毒症]][[伴高血压]]，也有患者早在10～20岁发展至终末期肾脏病。一般[[肾病]]范围的蛋白尿不常见。无蛋白尿的患者在[[偏振光显微镜]]下可见尿中马耳他十字或在亮区[[显微镜]]下发现卵圆形的[[脂质体]]，提示存在[[脂质贮积病]]的可能。如在尿中发现[[髓磷脂]]体可确诊法布里病。[[杂合子]](女性)和[[半合子]](男性)患者尿中[[神经鞘]]脂的含量比正常人多20～80倍。患者可有轻微的镜下血尿。由于该[[疾病]]以X连锁的隐性方式传递，半合子[[肾功能衰竭]]很常见。而杂合子也可发展至终末期肾脏病。

2.系统的表现

(1)[[皮肤]]血管角质瘤：是本病特征性损害，[[发病率]]约90%，平均发病年龄17岁。以[[阴囊]]部角化[[血管瘤]]最为明显，常伴有[[面部毛细血管扩张]]，在皮肤超表层呈簇或[[葡萄]]状的点状的鲜红、紫红或红黑色的[[静脉血]]管扩张区，有[[出血倾向]]，压之不褪色，较大[[皮疹]]可有过度角化。系皮肤血管的[[内皮细胞]]与[[平滑肌]]因鞘[[糖脂]]的沉积而弱化后扩张而来。出生时仅可见，以后可扩展成4mm，可高出表面，分布于脐膝之间的所谓“坐浴区”(躯干下部、臂、股、髋部及[[会阴]]处)，常[[两侧对称]]。随年龄增长，角质瘤的数量与面积也增多增大。

(2)[[自主神经系统]]功能失常：[[神经系统]]表现常是本病最早出现的[[症状]]，发病年龄在10岁，最初表现可发生在年仅5岁的小儿，可先于[[血管角质瘤]]多年前出现，故[[儿科]]医师对此现象的认识十分必要。

血管角质瘤[[综合征]]神经系统受损的表现，主要是发作性[[痉挛]]掌痛(Fabrys危象)与四肢蚁爬感。Fabrys病患者痉挛掌痛与四肢蚁爬感典型表现是在冷热、运动、劳动后，[[手掌]]和足底间歇发作性[[刺痛]]、烧灼痛，向四肢近端放射，严重的[[周期性]]发作持续数分钟到数周。呈周期性发作[[疼痛]]者为77%，[[慢性病]]程者为89%，终身持续者为90%。也可表现为雷诺征、[[腹痛]]。随年龄增长疼痛发作次数减少、程度减轻。诱发因素有[[发热]]、天气变暖、运动、[[紧张]]、饮酒。疼痛程度剧烈时，常伴有[[疲乏]][[无力]]、发热、出汗与[[血沉增快]]而误为[[风湿]]。查体无神经系统[[体征]]。

此外，尚有37%患者有中枢神经系统损害症状，发病年龄一般大于26岁，表现为[[脑卒中]](占24%)，[[痴呆]]、被动和压抑社会交往活动障碍等人格改变(占18%)。[[脑脊液]]检查正常，脑部[[磁共振成像]]([[MRI]])检查可早期发现[[白质]]和[[灰质]]小的病灶。

[[自主神经]]功能受损可以出现少汗或[[无汗]]、缩瞳、[[泪液]]与涎液减少、[[阳萎]]与[[直立性低血压]]等，出现[[胃肠道症状]]者约有69%，表现为[[餐后发作性腹痛]]、[[腹泻]]、[[恶心呕吐]]，脂肪不能耐受等，多数患者明显[[消瘦]]。

(3)眼部病变：眼部体征是Fabrys病具有特征性变化之一。[[角膜混浊]]可见于所有的杂合子和大多数的半合子。患者可表现有[[晶状体]]前部和后部的异常，出现[[白内障]]及[[视网膜]]血管迂曲、扩张，角膜混浊、[[角膜]]漩涡状沉积物，尽管这不影响[[视力]]或视力轻度减退，特别是女性患者70%～80%可以仅表现出该病的眼部体征，当[[眼科]]医师发现患者[[角膜变性]]或者晶状体的改变时，应该想到Fabrys病，并建议患者去做[[基因]]检查，以便发现该患者的其他家庭成员是否也患有此病。因此，眼科医师在Fabrys病的诊断中应起着非常重要的作用。

(4)[[心脏]]损害：心脏受损常常是Fabrys病患者的死因之一。主要表现为[[传导]]障碍，[[心肌病]]，[[冠状动脉]]功能不全或冠状动脉阻塞导致[[心肌梗死]]，[[高血压]](肾脏[[缺血]]导致[[肾素]]分泌增加)，[[瓣膜]]与[[升主动脉]]退行性病变([[二尖瓣脱垂]]多见)。一般来讲，Fabrys病患者[[溶酶体]]酶α-[[半乳糖苷酶]]A[[酶活性]]仅有正常人的1%～17%，如果残余酶活性高，患者可以无症状或仅出现心脏的病变。当引起[[缺血性心脏病]]时患者可出现[[心绞痛]]、心肌梗死和[[充血性心力衰竭]]而死亡。

(5)其他系统器官：血管角质瘤综合征患者除以上[[临床表现]]外，还可以见到进行性感觉[[神经]]性听力丧失(78%);面部出现水肿，嘴唇增厚，[[唇皱褶增多畸形]](56%);此外，部分患者可出现[[溶血性贫血]]、[[淋巴结病]]、[[肝脾肿大]]、[[骨无菌性坏死]]、[[肌病]]、肺功能减退、[[免疫功能低下]]，[[血小板聚集增强]]而易发生[[血栓]]与[[栓塞]]。

本病虽有许多特征性表现，但临床误诊10年以上者并不少见。一般来讲，Fabrys病患者的发病年龄在儿童晚期或青少年早期，男性发病，女性为[[携带者]]或轻症患者，B型和AB型[[血型]]者发病早且较严重。患者平均存活年龄为50岁，女性基因携带者的生存年龄较长，约70岁。死因主要是[[肾衰]]或心脑血管[[并发症]]。

由于法布里病患者[[神经酰胺]]三[[己糖]]苷的正常[[分解代谢]]所需的溶酶体酶α-半乳糖苷酶A功能缺乏或活力降低，糖鞘脂[[代谢]]存在障碍，致使[[脂质]]分解代谢过程中神经鞘[[脂类]]，主要为脑胺三[[已糖]]苷(ceramidetrihexoside，CTH)在全身各种组织中广泛沉积，如[[血管]]内皮与平滑肌的细胞内、[[中枢神经系统]][[神经元]]、[[周围神经系统]][[神经节]]、皮肤、眼、[[胃肠道]]、心脏、肾脏等，因此临床症状表现为多系统损害，有时以某一系统症状为主。通常依据临床表现、特征性体征以及阳性家族史，活检组织以及培养的皮肤[[成纤维细胞]]内α-半乳糖苷酶活性低下等明确诊断并不困难。如果临床表现提示为α-半乳糖苷酶A缺陷，通过测定从外周[[血分]]离出来的[[白细胞]]中该酶的浓度可助诊断。半合子患者几乎无酶的活性。如果该酶活性达正常人6%～20%，则可无临床症状。在杂合子，该酶活性水平介于正常人和半合子之间。测定白细胞中α-半乳糖苷酶A活性不是辨别携带者的敏感方法，辨别携带者最好是测定尿中[[酰基]][[鞘氨醇]]双[[半乳糖]]化物和三[[羟化物]]浓度。测定培养的[[羊膜细胞]]α-半乳糖苷酶A水平可进行[[产前诊断]]。

只有很少的贮积疾病有与法布里病一样的肾脏病变和贮积物的分布。肾小球小管[[上皮细胞]]空泡形成无特异性，但[[包涵体]][[超微结构]]特点有诊断意义。在考虑为本病且有症状的男性患者，如包涵体分布广泛且受累[[细胞]]中包涵体数目众多，尤其是在肾小球的上皮细胞中，应考虑本病诊断。尿沉渣发现含有典型包涵体和游离髓磷脂体的完整细胞，对诊断有重要价值。
==法布里病(Fabry 病)的诊断==

===法布里病(Fabry 病)的检查化验===
1.尿液检查常规检查可见[[血尿]]、[[蛋白尿]]和脂肪尿，[[肾小管]]功能不全如浓缩稀释、酸化[[功能障碍]]等。尿沉渣检查可见有[[脂质]][[包涵体]]的[[细胞]]，[[超微结构]]检查发现含有典型包涵体和游离[[髓磷脂]]体的完整细胞。仔细[[镜检]]尿沉渣，常可见内含双折光脂质的泡沫样[[上皮细胞]](此脂质细胞在偏光镜下形似马耳他十字架)，对本病具有提示意义。

2.[[血液]][[生化]]检查 [[血浆]]、[[白细胞]]或[[成纤维细胞]]中的α-[[半乳糖苷酶]]活性明显降低。其原理是由于[[溶酶体]]酶α-半乳糖苷酶A将[[酰基]][[鞘氨醇]]水解为鞘氨醇和一个自由脂肪酸，当缺乏该酶时糖鞘脂在血浆中的浓度和组织中的沉积增多。[[半合子]]患者血浆中酰基鞘氨醇三[[羟化物]]浓度增高可达正常值3倍，在一些组织中增多可达300倍。

3.[[羊膜]]或[[绒毛]]囊[[穿刺]] 通过检测[[羊水]]及绒毛中(妊14周时)α-半乳糖苷酶的活性有助于[[产前诊断]]。

肾活检[[病理]]检查：

1.光镜检查光镜下[[肾小球]][[脏层]]上皮细胞(有时还有[[壁层]]上皮细胞、[[内皮细胞]]及肾小管上皮细胞)增大，含无数空泡，空泡中充满脂质，偏光镜下见双折光[[脂质体]]，形似马耳他十字架;肾小球壁局灶性增厚，肾小球周围及间质[[纤维化]]。

本病肾小球变化最显著，[[石蜡切片]]显示肾小球脏层上皮细胞扩大，细胞内空泡形成，空泡通常小而均一，故细胞呈蜂窝状，[[胞浆]]几乎消失而不宜辨认，壁层上皮细胞受累相对少见，内皮细胞和[[系膜细胞]]偶可见到空泡。在早期或较轻的患者，肾小球可无其他异常，随着病情进展至[[肾功能衰竭]]，逐渐进展至肾小球节段性或全球性[[硬化]]。在硬化小球仍能发现有空泡形成的细胞，为进展性[[肾病]]患者的诊断提供了线索。肾小管有相似空泡细胞，以远曲小管和亨勒(Henle)襻最为明显。[[近曲小管]]细胞较少受累。[[动脉]]及[[小动脉]]中有大量空泡细胞。内皮细胞常受累，细胞扩大呈泡沫状。[[血管]]中层[[平滑肌]]细胞内有大小不等的空泡。

锇固定塑料包埋[[组织切片]]用[[甲苯胺]]或[[亚甲蓝]]处理后，可在先前提到的细胞内包涵体的相应部位见到细的暗染的颗粒状包涵体。这种技术诊断价值更大，尤其是在完全或局灶硬化的肾小球，这种方法也可以用来辨认受累的[[间质细胞]]。

2.[[免疫荧光检查]] 免疫荧光检查常为阴性。发展至晚期损害的肾小球，如节段性硬化时，可出现[[IgM]]、C3和C1q呈节段性或颗粒状分布于血管壁或系膜区。

3.电镜检查电镜下显示上述细胞包含无数圆或卵圆形层状小体(这些小体被称为“斑马小体”或“[[髓鞘]]脂影”)，对本病诊断很有意义。

本病几乎所有[[肾脏]]细胞均可受累，以肾小球[[毛细血管]]上皮细胞最甚，受累细胞溶酶体内可见典型的同心圆排列的层板样异常包涵物，为电子致密的嗜锇性层状小体，由于切面不同可呈太阳光环状、[[蠕动]]的绒毛状或斑马纹状结构。多种细胞[[胞质]]内有多种形态扩大的溶酶体，呈洋葱皮样、层板样、致密实心球状或空泡状，因此该病的溶酶体改变亦可呈多样性。此外，还可有上皮细胞足突融合，[[基膜]]灶性增厚等改变。
===法布里病(Fabry 病)的鉴别诊断===
在[[疾病]]的早期或[[症状]]不典型时，应与以下疾病相鉴别：

1.[[风湿病]] [[风湿热]]临床较为常见，一般有先期的[[链球菌感染]]史，抗“O”增高、[[皮下结节]]、[[关节炎]]及[[舞蹈病]]等症状[[体征]]，[[抗风湿]]治疗有效。

2.药物性眼损害药物性眼损害有明确的服药史，如[[氯喹]]可引起与Fabrys病相似的[[角膜混浊]]现象。

3.心脑血管性疾病年轻人出现严重的痛性神经病变或有[[抽风]]、[[偏瘫]]、人格与行为改变，伴进行性肾、[[心血管]]和[[脑血管]]的[[功能障碍]]，应想到本病，[[MRI]]可早期发现脑损害。

此外，注意与其他原因引起的[[肾小球肾炎]]和[[肾小管]]功能障碍的疾病相鉴别。
==法布里病(Fabry 病)的并发症==
常见[[并发症]]有[[胃肠道]]病变如餐后[[上腹不适]]、[[早饱]]感、[[恶心]]、[[呕吐]]、[[腹泻]]和[[腹部]][[痉挛]]性[[疼痛]]、[[空肠憩室]]并[[肠穿孔]]。如肾血管病变比[[肾小球]]病变严重可并发[[肾梗死]]。其他如[[心脏]]损害严重者可出现[[心绞痛]]、[[心肌梗死]]和[[充血性心力衰竭]]而死亡。
==法布里病(Fabry 病)的预防和治疗方法==
本病目前无有效预防措施，积极对症治疗可有效控制病情进展，并预防早期发生[[肾衰竭]]。
===法布里病(Fabry 病)的西医治疗===
(一)治疗

近年对法布里病的治疗进行了大量的研究，以寻求病因治疗，但目前还在探索中。至今本病主要为对症及[[支持疗法]]，特别是在[[疼痛]]和[[发热期]]间。主要是针对[[神经性疼痛]]、[[慢性肾功能不全]]、[[心脏病]]变等[[临床表现]]的对症治疗。

1.[[基因治疗]]和去除酶解物治疗美国[[生物学]]评估和研究中心(CBER)2003年批准了Genzyme公司生产的Fabrazyme(agalsidase beta，agalsidase-ß)，并用于Fabrys病患者。Fabrazyme是经[[基因工程]]制出的α-[[半乳糖苷酶]]A，代替了患者体内缺乏[[脂肪代谢]]酶。[[临床试验]]显示Fabrazyme能通过弥补[[溶酶体]]酶的缺陷，启动[[积聚]]的[[脂质]]分解，定期清除器官、细胞内的[[脂肪沉积]]，缓解患者的疼痛[[症状]]，改善[[心脏功能]]和稳定[[肾功能]]，但仍不能逆转已存在的[[肾脏损害]]。尽管Fabrazyme在美国刚被批准，但它在欧洲的应用已有2年，在对58人的研究中，每2周静脉用药1次，可明显清除2/3患者[[肾脏]]和其他组织的脂肪积聚，患者疼痛症状也有明显减轻，摆脱了[[麻醉]][[镇痛药]]，获得了较好的疗效。Fabrazyme的有效性研究和最终是否对患者有益，还有待进一步的研究。因Fabrazyme有一些严重的[[副作用]]，包括疼痛的[[输液反应]]和[[变态反应]]。美国食品及药品管理局([[FDA]])提醒在患者[[输液]]时应仔细监测注意临床[[副反应]]。其他提高[[酶活性]]的方法包括：如输正常人[[血浆]]、[[移植]][[胎儿]]肝、血浆置换、输注[[白细胞]]、[[血小板]]、胎肝等，效果尚不肯定。

2.[[肾移植]] 进入终末[[肾衰]]后可作[[透析]]或肾移植对[[肾衰竭]]的患者有效。新近发现肾移植后，尽管α-半乳糖苷酶活性并无明显上升，但在改善患者[[尿毒症]]症状的同时尚改善了全身脂质[[代谢]]。有报道在移植肾上又发现糖鞘[[脂沉积]]，但此沉积慢而轻微，对移植肾危害不大。由于移植肾提供了α-半乳糖苷酶，部分患者移植后肾外表现有所改善。

对法布里病肾移植患者要多加注意，因其常有不可预期的高[[死亡率]](1年和5年的死亡率分别为43%，47%);这多是由于[[脓毒血症]]所致，现无证据表明法布里病[[肾功能衰竭]]患者的[[细胞]]和[[体液免疫]]系统与其他尿毒症患者有什么不同。尽管典型的糖鞘脂[[包涵体]]会在移植肾中再次出现，但程度和严重性少有临床意义。

3.对症治疗主要是针对神经性疼痛、慢性肾功能不全、心脏病变等临床表现的对症治疗。疼痛对[[加巴喷丁]](Neurontin)、[[卡马西平]]或[[鸦片]]类药物反应差;[[阿司匹林]]可应用治疗;[[高血压]]可用[[血管紧张素]]转换酶(ACE)抑制药。对脂肪不耐受者，可应用专为脂肪吸收[[功能障碍]]者配制的Lipisorb液。此外，[[活血化瘀]]的[[中药]]可能对控制本病的症状有所帮助。

(二)预后

在透析和肾移植技术开展之前，本病死于尿毒症的平均年龄为42岁。由于肾移植治疗的开展，[[心血管]]病变成为本病主要死因。由于B[[血型]]特异性的糖鞘脂的累积，B血型和AB血型的患者临床表现更为严重，且预后较差。
==参看==
*[[肾内科疾病]]
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法布里病(Fabry 病) - 版本历史

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