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以“'''氯霉素'''是一种由委内瑞拉链霉菌(''Streptomyces venezuela'')中分离提取的广谱抗生素。对许多需氧革兰氏阳性细菌和...”为内容创建页面

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'''氯霉素'''是一种由委内瑞拉链霉菌(''Streptomyces venezuela'')中分离提取的[[广谱抗生素]]。对许多需氧[[革兰氏阳性]][[细菌]]和[[革兰氏阴性]]细菌、厌氧的拟[[杆菌]]、[[立克次氏体]]、[[衣原体]]及菌质体都有抑制作用，尤其对[[沙门氏菌属]]、[[流感杆菌]]和[[拟杆菌属]]等有良好的[[抗菌]]能力。[[氯霉素]]于1947年首次分离成功，次年开始用[[化学]]方法合成，当时被作为一种疗效较好的[[抗生素]]用于治疗[[伤寒]]、[[立克次氏体病]]及其他[[感染性疾病]]，但不久即发现少数病人应用氯霉素后出现[[再生障碍性贫血]]。这是一种因药物造成的病人[[骨髓]]造血[[功能障碍]]的严重[[并发症]]，因此该药在临床的广泛应用受到限制。但自70年代以来，对[[氨苄青霉素]][[耐药]]的流感杆菌和脆弱拟杆菌引起的[[感染]]被认识并逐渐增多，临床治疗较困难，而氯霉素对这类感染有较好疗效，所以氯霉素在临床治疗中的地位又有了新的评价，认为氯霉素虽有骨髓[[毒性]]，但只要合理使用仍是一种很有价值的抗生素。现在临床上主要用于上述感染性疾病和伤寒的治疗，但在应用中要严格掌握[[适应症]]，使用合理剂量，严密监测毒性，达到安全有效用药的目的。

==化学结构、理化性质及[[剂型]]==

氯霉素的化学结构含有对硝基[[苯基]]、[[丙二醇]]与[[二氯乙酰胺]]三个部分，其抗菌活性主要与丙二醇有关。

氯霉素为白色至微黄色细针状或片状结晶，无臭，味极苦，难溶于水，易溶于[[乙醇]]、[[丙酮]]，微溶于苯与石油醚。干燥状态下可保持抗菌活性5年以上，[[饱和水溶液]]在冰箱中或室温避光条件下可保持活力数月，碱性环境易破坏其抗菌活性，对热很稳定。氯霉素琥珀[[酸酯]]的钠盐在水中溶解度大，宜作为[[注射]]制剂，其余酯化物因除去苦味，可制成宜于儿童服用的[[混悬剂]]或[[粉剂]]。

==抗菌范围==

氯霉素具有[[广谱]]抗菌作用。在需氧革兰氏阳性细菌中，对草绿色[[链球菌]]、[[白喉杆菌]]、[[炭疽杆菌]]、[[金黄色葡萄球菌]]、[[溶血性链球菌]]、[[肺炎]]链球菌等均敏感，对D组链球菌则相对不敏感；在需氧[[革兰氏阴性菌]]中，对流[[感杆]]菌、[[志贺氏菌属]]、[[百日咳杆菌]]、[[淋球菌]]及[[脑膜炎球菌]]均有良好[[抗菌作用]]，对沙门氏菌属、[[大肠杆菌]]属、奇异[[变形杆菌]]、[[霍乱弧菌]]等亦敏感，而对粘质塞拉蒂(原译沙雷)氏菌、[[肠杆菌]]属、克雷伯氏肺炎杆菌则不甚敏感。许多[[厌氧菌]]包括[[消化]]球菌、[[消化链球菌]]、产气荚膜杆菌、[[梭形杆菌属]]、脆弱拟杆菌等均能被其抑制。此外，对大部分立克次氏体、衣原体和菌质体均有效，但对[[绿脓杆菌]]、[[吲哚]]阳性变形杆菌、[[结核菌]]、[[真菌]]、[[病毒]]及[[原虫]]则均无抑制作用。氯霉素经过长期临床应用，各类细菌可不同程度地对其产生[[耐药性]]，但是耐药的程度则是因地因时而异。耐药性产生的主要机理是菌体内带有耐药[[遗传]][[基因]]的[[质粒]]介导产生了氯霉素乙酰[[转换酶]]，使氯霉素中丙二醇基因的3-羟位[[乙酰]]化，氯霉素因此不能与细菌[[核糖体]]的 50S[[亚基]]结合而失去活性。这种耐药遗传基因还可通过结合或移位等方式传递给同属或不同属的[[敏感菌]]使其变为耐药菌，不过，已获得耐药性的[[菌株]]，在停用药物一段时间后，其耐药性可以消失而重新变为敏感菌。

==体内[[代谢]]==

氯霉素在[[胃肠道吸收]]良好，口服后1～2小时在血中即可达最高浓度。药物在体内容易进入[[心包]]液、胸液、[[关节腔]]液、眼房水及[[脑脊液]]。眼局部滴用可使[[房水]]内药物达到有效抑菌浓度，故氯霉素常制成[[滴眼剂]]使用。正常脑脊液内的药物浓度可达血浓度的40～65％，当脑脊液有[[炎症]]时其浓度可与[[血药浓度]]近似。由于氯霉素的[[亲脂性]]强，脑组织中的浓度可达血药浓度的9倍，因此，氯霉素特别宜于治疗[[细菌性脑膜炎]]与[[脑脓肿]]。

氯霉素进入人体后90％以上在肝内与[[葡萄糖醛酸]]结合形成代谢产物，此代谢产物无毒亦无抗菌活性，主要由[[肾脏]][[肾小管]]分泌排出，当[[肾功能]]不良时，此[[代谢物]]在体内含量将增加，但因其无毒故不必减小氯霉素用量。体内具有抗菌活性的部分约为10％，此游离氯霉素经[[肾小球]]滤过排出，其含量虽不甚高，但其浓度仍超过[[敏感细菌]]的所需治疗浓度，故可用于治疗泌尿等感染。当有[[肝功能]]不良时，体内的游离药物浓度可明显增高，产生[[毒副作用]]的可能性亦显著增大，故需严密监测血药浓度并及时减小剂量。氯霉素的半衰期为1～4.5小时(平均3小时)，婴幼儿的半衰期较成年人长。[[蛋白]]结合率约为50～60％。氯霉素酯化物在体内水解不完全，个体间差异亦大，其血药浓度一般较氯霉素低。氯霉素琥珀酸酯[[肌注]]给药吸收不好，血药浓度仅达口服的一半，故不宜采用肌注给药。

==毒副作用==

主要有以下几类：①[[血液系统]]。再生障碍性贫血是最严重的一种，多在用药后2～8周发生，[[死亡率]]超过50％。表现为不可逆地全部[[血细胞]]减少，多因[[出血]]、感染等因素死亡。其发生与用药剂量无固定关系，发病机理尚不清，可能与遗传有关。另一种为中毒性[[骨髓抑制]]，[[临床表现]][[贫血]]或伴有[[白细胞]]、[[血小板减少]]。其发生与用药剂量密切有关，当血药浓度超过 25μg/ml时容易产生此并发症，但停药后可恢复。其发病机理是骨髓细胞线粒体合成蛋白质的功能受到暂时抑制。②[[灰婴综合征]]。[[早产儿]]及[[新生儿]]接受大剂量氯霉素后引起的一种全身[[循环衰竭]]，表现[[腹胀]]、[[呕吐]]、[[皮肤苍白]]、[[紫绀]]、循环及呼吸障碍，常在发病数小时后死亡。其发病机理是早产儿或新生儿的[[肝脏]]葡萄糖醛酸的结合能力不足和肾小球滤过氯霉素的能力低下，使体内的游离氯霉素浓度显著增高，直接[[抑制细胞]]线粒体的[[氧化磷酸化]]过程。③[[消化系统]]。常有轻微[[恶心]]、呕吐、[[腹泻]]、[[纳差]]等。④[[神经系统]]。少数病人可出现[[视神经炎]]或伴有[[周围神经炎]]。极少病人有[[头痛]]、[[抑郁]]、[[精神障碍]]。

==临床用药==

由于氯霉素可引起严重的毒副作用，故临床仅用于敏感伤寒菌株引起的伤寒感染、流感杆菌感染、重症脆弱拟杆菌感染、脑脓肿、肺炎链球菌或[[脑膜炎球菌性脑膜炎]]同时对[[青霉素]]过敏的患者。应用时疗程避免过长，既往有药物引起[[血液]]学异常病史的病人应禁用。所有应用氯霉素治疗的病人在开始治疗时必须检查白细胞、网织细胞与[[血小板]]，并每3～4天复查一次，若出现[[白细胞减少]]应立即停药。婴幼儿应用氯霉素应十分谨慎，除非无其他药物替代而必须使用时方考虑，有条件时可进[[行血]]药浓度监测。

[[甲砜霉素]]与氯霉素是同一类抗生素，仅是氯霉素苯环上的硝基为一甲砜基所取代，其[[抗菌谱]]与氯霉素相似。甲砜霉素主要从肾脏[[排泄]]，尿中活性浓度较氯霉素高，故肾功能不良时需减小剂量。虽然也有血液系统毒性，但均为可逆性变化，不出现再生障碍性贫血。有的国家认为其疗效优于氯霉素，但中国认为疗效并不优于氯霉素。
　　
==[[生化]]作用==
氯霉素类抗生素可作用于[[细菌]][[核糖核蛋白]]体的50S[[亚基]]，而阻挠[[蛋白质]]的合成，属[[抑菌]]性[[广谱]]抗生素。

细菌[[细胞]]的70S[[核糖体]]是合成蛋白质的主要[[细胞成分]]，它包括50S和30S两个亚基。氯霉素通过可逆地与50S亚基结合,阻断转[[肽]]酰酶的作用，干扰带有[[氨基酸]]的胺基酰-tRNA终端与50S亚基结合，从而使新肽链的形成受阻，抑制蛋白质合成。由于氯霉素还可与人体[[线粒体]]的70S结合,因而也可抑制人体线粒体的[[蛋白合成]]，对人体产生[[毒性]]。因为氯霉素对70S核糖体的结合是可逆的，故被认为是抑菌性抗生素，但在高[[药物浓度]]时对某些细菌亦可产生[[杀菌作用]]，对流[[感杆]]菌甚至在较低浓度时即可产生杀菌作用。

氯霉素对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强。其中对[[伤寒杆菌]]、[[流感]][[杆菌]]、副流感杆菌和[[百日咳杆菌]]的作用比其他抗生素强，对立克次体感染如[[斑疹伤寒]]也有效，但对革兰阳性[[球菌]]的作用不及[[青霉素]]和[[四环素]]。[[抗菌作用]]机制是与[[核蛋白体]]50S亚基结合，[[抑制肽]][[酰基转移酶]]，从而抑制蛋白质合成。

各种细菌都能对氯霉素发生[[耐药性]]，其中以大[[肠杆菌]]、[[痢疾杆菌]]、[[变形杆菌]]等较为多见，伤寒杆菌及[[葡萄球菌]]较少见。细菌对氯霉素产生耐药性比较慢，可能是通过[[基因]]的逐步[[突变]]而产生的，但可自动消失。细菌也可以通过R因子的转移而获得耐药性，获得R因子的细菌能产生[[氯霉素乙酰转移酶]]（acetyltransferase）使氯霉素灭活。　　
==作用机制==
氯霉素自肠道上部吸收，一次口服1.0g后2小时左右血中药物浓度可达到峰值（约10～13mg/L）。[[血浆]]t1/2平均为2.5小时，6～8小时后仍然维持有效[[血药浓度]]。氯霉素广泛分布于各组织和体液中，[[脑脊液]]中的浓度较其他抗生素为高。氯霉素的溶解和吸收均与制剂的颗粒大小及晶型有关。[[肌内注射]]吸收较慢，血浓度较低，仅为口服同剂量的50%～70%，但维持时间较长。注射用氯霉素为[[琥珀酸钠]]盐，水中溶解度大，在组织内水解产生氯霉素。

氯霉素在体内[[代谢]]大部分是与[[葡萄糖醛酸]]相结合，其原形药及[[代谢物]]迅速经尿排出，口服量5%～15%的有效原形药经[[肾小球]]过滤而排入尿中，并能达到有效抗菌浓度，可用于治疗[[泌尿系统]][[感染]]。[[肾功能]]不良者使用时应减量。　　
==[[药理性]]能==
为广谱[[抑菌剂]]。通过脂溶性可弥散进入细菌细胞内，主要作用于细菌70s核糖体的50s亚基，抑制[[转肽酶]]，使肽链的增长受阻，抑制了肽链的形成，从而阻止蛋白质的合成。高浓度时或对本品高度敏感的细菌也呈杀菌作用。

氯霉素一般对[[革兰氏阴性]]菌作用较[[革兰氏阳性]]菌强。[[敏感菌]]有肠杆菌科细菌(如[[大肠杆菌]]、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、[[沙门氏菌]]等)及[[炭疽杆菌]]、[[肺炎]]球菌、[[链球菌]]、李斯特氏菌、葡萄球菌等。[[衣原体]]、[[钩端螺旋体]]、[[立克次体]]也对本品敏感。本品对[[厌氧菌]]如[[破伤风]]梭菌、产气荚膜杆菌、[[放线菌]]及[[乳酸]]杆菌、梭杆菌等也有相当作用。但对[[绿脓杆菌]]、[[结核杆菌]]、[[病毒]]、[[真菌]]等均无效。

细菌对氯霉素有发展缓慢的耐药性，主要产生[[乙酰转移酶]]。通过[[质粒]]传递而获得。某些细菌的一些[[菌株]](绿脓杆菌、变形杆菌、克雷伯菌等)也因改变了细菌胞壁通透性,使氯霉素不能进入菌体而[[耐药]]。

==不良反应==
主要不良反应是抑制[[骨髓]]造血机能。[[症状]]有二：一为可逆的各类[[血细胞]]减少，其中[[粒细胞]]首先下降，这一反应与剂量和疗程有关。一旦发现，应及时停药，可以恢复；二是不可逆的再生障碍性贫血，虽然少见，但[[死亡率]]高。此反应属于[[变态反应]]与剂量疗程无直接关系。可能与氯霉素抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的70S核蛋白体有关。为了防止造血系统的[[毒性反应]]，应避免滥用，应用时应勤查血象，氯霉素也可产生[[胃肠道]]反应和[[二重感染]]。此外，少数患者可出现[[皮疹]]及[[血管神经性水肿]]等[[过敏反应]]，但都比较轻微。[[新生儿]]与[[早产儿]]剂量过大可发生[[循环衰竭]]（[[灰婴综合征]]），这是由于他们的肝发育不全，排泄能力差，使氯霉素的代谢、[[解毒]]过程受限制，导致药物在体内蓄积。因此，早产儿及出生两周以下新生儿应避免使用。

==注意事项==

包括有氯霉素、甲砜霉素及[[无味氯霉素]]等。氯霉素为广谱抗生素，由于其对血液系统的毒性较大，故已较少用。外用其[[滴眼剂]]防治眼部感染。注意：主要不良反应有粒细胞及[[血小板减少]]、再生障碍性贫血等。久用可致[[视神经炎]] 、[[共济失调]]及二重感染等。有时有[[消化道]]反应。新生儿可致灰婴综合症，故禁用。[[精神病]]人可致严重反应，故禁用。肌注易致严重反应。甲砜霉素抗菌谱与氯霉素相似，且不会出现再生障碍性贫血。但是肾功能不良时需减小剂量。儿童可服用无味氯霉素。　　
==[[药物相互作用]]==
[[配伍]]注意：本品注射剂，遇强碱性及强酸性溶液，易被破坏失效。

(1)大环内酯类和[[林可霉素]]类抗生素的抗菌作用机理与氯霉素相似，可替代或阻止氯霉素与细菌核糖体的50s亚基相结合，故两者同用可发生[[拮抗]]而不宜联合应用。

(2)氯霉素是抑制细菌[[蛋白质合成]]的抑菌剂，对青霉素类杀菌剂的杀菌效果有干扰作用。应避免两类药物同用。

(3)氯霉素能拮抗[[维生素B6]],使机体对B6的需要量增加，亦能拮抗[[维生素B12]]的造血作用。

(4)氯霉素对[[肝脏]][[微粒体]]的[[药物代谢酶]]有抑制作用，能影响其他药物的药效，如显著延长动物的[[戊巴比妥钠]][[麻醉]]时间等。

(5)本品与某些抑制骨髓的药物如[[秋水仙碱]]、[[保泰松]]和青霉胺等同用，可增加毒性。　　
==应用注意==
1.开始治疗前应检查血象（白细胞、分类及网织细胞计数），随后每48小时再查一次，治疗结束还要定期检查血象，一旦出现异常，应立即停药。

2.氯霉素治疗时，对用口服降[[血糖]]药的[[糖尿病]]患者或服[[抗凝血药]]者，尤其是老年人，应分别检测血糖及[[凝血酶原时间]]，以防药效及毒性增强。

3.对[[肝肾]]功能不良，G-6PDH缺陷者、[[婴儿]]、孕妇、乳妇应慎用。

4.用药时间不宜过长，一般不超过二个月，能达到防止感染复发即可，避免重复疗程。　　

==化学合成==

氯霉素化学名为D-苏式-(-)-N-[α-([[羟基]]甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，合成以对[[硝基苯]]乙酮为原料，溴[[化生]]成对硝基-α-溴代苯乙酮，与[[环六亚甲]]基四胺成盐后，以[[盐酸]]水解得对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐，用醋酐[[乙酰]]化，再与[[甲醛]]缩合，羟甲基化得对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基[[苯丙酮]]，以[[异丙醇]]铝还原得(±)[[苏阿糖]]型-1-对硝基苯基-2-乙酰氨基丙二醇，盐酸水解脱去[[乙酰基]]，以碱中和得(±)苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-氨基丙二醇（氨基物），用诱导结晶法进行拆分，得D(-)-苏阿糖型氨基物，最后进行[[二氯]]乙[[酰化]]即得。

[[分类:药理学]][[分类:抗微生物药]][[分类:广谱抗菌素]][[分类:氯霉素类]]
==参看==
*[[酰胺醇类抗生素]]
*[[氯霉素搽剂]]
*[[棕榈氯霉素（B型）颗粒]]
*[[乙酰氯霉素]]
*[[棕榈氯霉素（B型）片]]
*[[药理学/四环素类及氯霉素制剂与用法]]
*[[药理学/四环素类及氯霉素]]
*[[甲砜霉素]]
*[[软脂酸氯霉素]]
*[[硬脂酸氯霉素]]
*[[琥珀氯霉素]]
*[[注射用琥珀氯霉素]]
*[[氯霉素阴道软胶囊]]
*[[氯霉素胶囊]]
*[[氯霉素胶丸]]
*[[氯霉素耳栓]]
*[[氯霉素眼膏]]
*[[氯霉素琥珀酸钠]]
*[[氯霉素片]]
*[[氯霉素滴耳液]]
*[[氯霉素滴眼液]]
*[[氯霉素滴眼剂]]
*[[氯霉素注射液]]
*[[氯霉素棕榈酸酯]]
*[[氯霉素控释眼丸]]
*[[棕榈氯霉素混悬液]]
*[[棕榈氯霉素(B型)颗粒]]
*[[棕榈氯霉素(B型)片]]
*[[曲安奈德氯霉素溶液]]
*[[棕榈氯霉素]]
*[[复方氯霉素栓]]
*[[医院药学/氯霉素类抗生素]]
*[[药理学/氯霉素|《药理学》- 氯霉素]]
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氯霉素 - 版本历史

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