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2014-01-27T05:03:32Z

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[[毛细胞白血病]](hairy cell leukemia，HCL)是一种少见的[[B淋巴细胞]][[肿瘤]]，常以[[全血细胞减少]]和[[脾脏]]肿大为特点，约占全部[[白血病]]的2%。
==毛细胞白血病的病因==
(一)发病原因

HCL的病因未明，曾提出人[[T细胞]][[白血病病毒]]Ⅱ(HTLV-Ⅱ)、[[EB病毒感染]]和HCL有关。接触[[射线]]或有机溶剂者[[发病率]]高手相对应的健康人群。上述病因均颇有争论，未获认可。因有家族中多例发生HCL的报告，同时部分HCL患者分别有12号[[染色体]][[克隆]]性畸变、14q 、 5、del(5q13)等[[染色体异常]]，故认为[[遗传因素]]可能与HCL发病有关，但同样未获共识。

(二)发病机制

HC存在克隆性IgH[[基因]]重排，但从未检出TCR基因重排，故已确定为[[B淋巴细胞]]来源。HC表达[[B细胞]]表面[[分化抗原]]，如CD19、CD20、CD22及sIg，而不表达早期B细胞标记CD10,提示HC是一种中度成熟水平的B细胞。有作者提出[[淋巴结]]边缘区B细胞是HC的起源[[细胞]],相当于正常循环中的幼稚B淋巴细胞及单核样B淋巴细胞。同时发现HC还表达早期[[浆细胞]]标志PCA-1，表明其处于前浆细胞阶段。HC表面可检出多种Ig[[重链]]，更支持边缘区B细胞可能为恶性HC的正常相应细胞。

[[癌基因]]在发病中的作用知之甚少。已发现c-fms编码的M-CSF[[受体]]在HC呈高表达，从而可通过M-CSF的刺激促进HC的[[增生]]。另发现HCL的[[原癌基因]]c-src产物pp60,即一种[[酪氨酸]][[激酶]]的水平及活性增高，导致HC的增生。

HC同时表达[[IL-2]]受体α链和β链，而正常B细胞只表达α链，或仅同时极低水平表达β链。HCL患者[[血清]]中IL-2受体水平升高，且和病情呈[[正相关]]，经[[干扰素]]α治疗后会下降。但HC的IL-2受体不应答IL-2的刺激，故推测其在HCL的发病中不起主要作用。

TNFα能刺激HC生长，HC也能分泌TNFα，患者血清TNFα水平升高，且和[[肿瘤]]负荷相关，经干扰素α治疗后血清TNFα水平下降。此外，TNFα还抑制[[骨髓]]的正常造血功能，故推测TNFα在HCL的发病中有重要地位。

HC也分泌少量IL-6，患者血清IL-6水平也升高。TNFα可刺激HC分泌IL-6，而IL-6具细胞[[增殖]]作用，故提出TNFα和IL-6在HCL的发病中可能起协同作用。
==毛细胞白血病的症状==
HCL的中位发病年龄为50岁，尚无儿童或青少年发病报道。约80%的患者为男性。就诊时约1/4的患者[[主诉]]为[[脾脏]]肿大所致的[[腹部胀满]]或不适;1/4的患者有[[疲乏]][[无力]]、体重下降;1/4的患者有[[血小板减少]]引起的[[出血]]趋势或继发于[[粒细胞]]和[[单核细胞]]减少的易感染倾向;其他患者可能在查体时发现[[血细胞]]计数异常或脾脏肿大。

诊断时脾脏肿大可见于85%左右的患者，巨脾多见。[[浅表淋巴结肿大]]较少，偶尔可有轻度的[[肝脏肿大]]，软组织[[浸润]]、溶骨性骨损害、[[脾破裂]]均见报道。

HCL患者常伴有[[自身免疫性疾病]]的一些表现，如[[关节炎]]的[[症状]]、[[关节痛]]、[[皮肤]][[红斑]]、皮肤损害、[[低热]]等，这些症状与[[肿瘤]]负荷无关，常为[[自限性]]的，[[皮质]]激素治疗有效。

HCL的诊断一般并不难，多数患者[[脾大]]而外周[[淋巴结]]不大。不同程度的[[全血细胞减少]]，也可仅表现为二系或一系[[细胞]]减少，单核细胞明显减少。外周[[血涂片]]可见[[毛细胞]]，TRAP实验阳性。[[骨髓]]干抽，骨髓活检提示骨髓呈弥漫性、间质性浸润，[[细胞核]]小、间歇大，[[网状纤维]]增多。[[免疫]][[表型]]检查提示HCL特点。少数诊断困难的病例检查帮助诊断。

诊断评析：临床遇不明原因的脾明显肿大，伴血细胞减少者，在排除其他[[疾病]]后应列入HCL的鉴别诊断范畴。外周[[血分]]类[[淋巴细胞增多]]者，应注意从形态学观察有无毛细胞的特征，即警惕HCL的存在。屡次骨髓“干抽”或报告“[[增生]]低下”的脾大伴血细胞减少者，同样要想到HCL的可能。

最简单易行的诊断方法是检出毛细胞，形态上不典型或难以肯定者应做TRAP[[染色]]，阳性者可基本明确诊断。免疫表型检出一定数量的CD11C、CD25或CD103阳性细胞，具诊断价值。有条件时电[[镜检]]查也是一种有意义的诊断手段。

HCL[[变异]]型是一种少见病，最初的描述是形态学特征介于毛细胞和幼淋细胞之间。但广义的HCL变异型还包括HCL和幼淋[[白血病]]或CLL的杂合形式，HCL的急变、HCL多[[小叶]]型等。HCL变异型可具有典型HCL的许多临床和实验室特征，TRAP实验结果不定。所有患者均有脾大(脾脏[[红髓]]浸润)，而淋巴结不大。外周[[白细胞计数]]常升高(常超过50×109/L)，单核细胞减少少见。细胞核/浆比更高，核[[染色质]]更加固缩、[[核仁]]更清楚。骨髓呈间质性浸润，伴不同程度的[[纤维化]]。CD25常阴性。治疗反应和典型HCL不同。
==毛细胞白血病的诊断==

===毛细胞白血病的检查化验===
1.血象约2/3的患者有中重度[[全血细胞减少]]，[[血细胞比容]]20%～35%;轻中度[[血小板减少]]常见，但诊断时[[血小板]]&lt;20×109/L的较少;[[白细胞计数]]常&lt;4×109/L，10%～15%的患者[[白细胞]]&gt;10×109/L，极少数超过200×109/L;[[淋巴细胞]]比例显著增高，但[[毛细胞]]的比例变化较大：低白细胞者可少于淋巴细胞的20%，白细胞&gt;10×109/L的患者毛细胞可以是主要成分。

毛细胞直径10～25μm，[[胞质]]淡蓝至灰蓝色，常有细小和毛样突起。[[核仁]]明显或模糊，[[染色质]]疏松、花边状。[[相差显微镜]]下，新鲜活体[[标本]]中的毛细胞有细长[[毛发]]状的胞质突起;[[扫描电镜]]可证实上述发现，延伸的“毛”有交叉现象;[[透射电镜]]下在胞质内可见到[[核糖体]]-板层[[复合物]](RLC)。

2.[[骨髓]]象 55%的患者[[骨髓增生]]程度较高，38%的患者[[增生]]程度正常，另有7%左右的患者增生程度减低。增生程度减低者常无[[脾大]]，可能为[[疾病]]早期，易误诊为[[再生障碍性贫血]]、低增生性[[骨髓纤维化]]。99%以上的患者有骨髓[[浸润]]，这种浸润为弥漫性的。常表现为[[蜂房]]样，部分表现为局灶性或间质性，单个[[细胞]]表现为煎鸡蛋样，和其他慢性淋巴细胞[[增殖]]性疾病不同。骨髓银染证明弥漫性的[[网状纤维]]增生，而无[[胶原]]成分，这可能是骨髓干抽的主要原因。HCL患者网状纤维增生与毛细胞合成纤维结合素有关;另外，毛细胞含有[[纤维]]结合素[[受体]](VAL-5)，可以把纤维结合素组装成[[多聚体]]。

3.[[细胞化学]]和[[免疫]][[表型]] 毛细胞[[血管]]浆内含有[[酸性磷酸酶]]的[[同工酶]]-5，和其他酸性磷酸酶的同工酶不同，该酶不被[[酒石酸]]抑制。95%以上的HCL患者酸性磷酸酶酒石酸实验(TRAP)阳性(也有少数其他慢性淋巴细胞增殖性疾病可出现该实验的阳性)。最近，免疫组化技术的应用提高了其特异性。

免疫分型在HCL的诊断和鉴别诊断中起重要作用。

1.[[病理]] 脾HC浸润限于[[红髓]]，[[白髓]]不受累，且[[萎缩]]。HCL时虽然血[[单核细胞]]减少，但红髓内组织细胞仍增多。此外可见特殊的“[[红细胞]]湖”，系由HC围成的假窦，中间被红细胞充满。肝HC主要浸润汇管区及肝窦，可见[[血管瘤]]样假窦形成。

2.[[影像学]] 少数HCL患者骨[[X线]]检查显示[[溶骨性损害]]，有时在其周围伴[[骨硬化]]征象，患者常诉[[骨痛]]。[[肺部感染]]为HCL的常见[[并发症]]，[[胸部]]X线或[[CT]]检查可有相应的征象。

3.[[B超]]检查 [[肝脾肿大]]，[[淋巴结肿大]]。
===毛细胞白血病的鉴别诊断===
HCL常需和下列[[疾病]]鉴别。

1.[[淋巴细胞]]系[[增生]]性疾病

(1)脾淋巴瘤伴绒毛状淋巴细胞(splenic lymphoma with villus lymphocytes，SIVL)：它是一种脾边缘区[[淋巴瘤]];主要[[肿瘤]]位于脾，周围血有绒毛状淋巴细胞，易被误认为HCL。鉴别点：①SLVL[[脾大]]明显，部分患者行[[B超]]、[[CT]]检查显示脾有占位性病灶。HCL至晚期才有明显的脾大，脾内无占位性病灶;②DSVL的周围[[血淋]]巴[[细胞]][[胞质]][[嗜碱性]]明显，[[绒毛]]较HC短而细小，且分布不均，常位于细胞的一端。[[ACP]][[染色]]阴性或弱阳性，HCL的HC则为[[强阳性]]，且不被[[酒石酸]]抑制;③[[免疫]][[表型]]二者也不同。SLVL的绒毛状淋巴细胞CD11C、CD103阴性，CD25阳性者仅25%，而HCL的HC上述三者均阳性;④SLVL者[[骨髓]]累及少，或呈局灶性[[浸润]]，无[[纤维]]组织增多。而HCL骨髓几乎均被累及，常呈弥漫性浸润，纤维组织增多;⑤[[脾病]]理改变，SLVL主要侵及[[白髓]]，而HCL则病变主要在[[红髓]];⑥SLVL常有淋巴瘤样热型，而HCL除并发[[感染]]外，[[发热]]少见。

(2)[[B细胞]][[幼淋巴细胞白血病]](B-PLL)：少见的HCL[[变异]]型，其血[[白细胞]]常明显升高，甚至&gt;50×109/L;其HC的[[细胞核]]和B-PLL酷似，有明显的[[中央核]]仁;其脾大更显著;其HC的ACP染色阴性;其免疫表型CD25、CD103阴性;电镜下板层[[核糖体]][[复合物]]缺如，故易和B-PLL混淆。鉴别点：①HCL变异型通常无[[淋巴结肿大]]，而B-PLL则常见而明显;②脾浸润性病变主要在红髓，而B-PLL则主要在白髓。有人提出，HCL变异型实为B-PLL和HCL的杂合型，治疗上也基本相同。

(3)[[慢性淋巴细胞白血病]](CLL) CLL和HCL均由脾大及周围血淋巴细胞增多，尤其在HCL血白细胞升高的患者，更易误诊为CLL。鉴别点：①血白细胞数，CLL几乎无例外地增多，而HCL多数降低。[[血红蛋白]]和(或)[[血小板]]降低在HCL多见，而CLL大多至晚期才有;②HCL的血和(或)骨髓[[涂片]]中，淋巴细胞有毛状凸起，而CLL则无;③骨髓穿刺在HCL常遇“干抽”或增生低下，而CLL则很少失败，增生活跃或明显活跃;④免疫表型，B细胞CLL呈CD5、CD23阳性，CD11C、CD25、CD103阴性，而HCL则反之;⑤鉴别困难的病例经电[[镜检]]查，根据HCL特有的改变可区分于CLL。

2.[[原发性]]慢性[[骨髓纤维化]](IMF) 二者均由脾大、骨髓“干抽”及纤维组织增多等特点，IMF晚期也有[[全血细胞减少]]，故和HCL有相似之处。鉴别点：①IMF因伴髓外造血，常伴幼粒、[[幼红细胞]]血象，而HCL则无;②HCL的周围血和(或)骨髓有特殊的[[毛细胞]]，并可经TRAP染色及免疫表型检查证实，而IMF则无;③IMF的骨髓中不仅[[网状纤维]]增多，[[胶原纤维]]也增多，而HCL仅为前者增多，且程度远轻于IMF。

3.[[脾功能亢进]] HCL有脾大及全血细胞减少等脾功能亢进征象，故应和原发性及其他的[[继发性]]脾功能亢进鉴别。血和(或)骨髓中出现毛细胞为主要鉴别点，形态不典型者应经TRAP染色或免疫表型检查区分。继发性脾功能亢进者尚有原发病的临床和实验室特征，通常不难和HCL区别。
==毛细胞白血病的并发症==
1.合并[[感染]] HCL极易发性[[粒细胞]]缺乏而合并感染，这可能由于[[肿瘤细胞]][[浸润]]和巨[[脾功能亢进]]，也可能是[[细胞]]受损或[[单核细胞]]缺乏等引起的。

2.[[脾大]]、脾功能亢进部分患者可合并[[脾破裂]]。

3.合并骨损害如溶骨表现、[[病理性骨折]]。

4.合并[[结节性多动脉炎]]，通常在脾切除后发生。

5.合并[[骨髓纤维化]]。
==毛细胞白血病的西医治疗==
(一)治疗

脾切除是HCL的传统治疗方法，随干扰素α和[[核苷]]类似物(2’-deoxycofomycin，DCF;2-chlorodeoxyadenosine，CdA)的应用，HCL的治疗有了很大进展。DCF或CdA成了目前HCL的标准治疗，在大多数患者可取得较持久的完全缓解期。

1.脾切除直到20世纪80年代中期，脾切除一直是HCL的标准治疗方法，不同程度的[[全血细胞减少]]是脾切除的重要指征。[[脾大]]所致[[血细胞]]减少主要有以下机制：①[[细胞]][[淤滞]]增加;②细胞破坏增加;③外周血细胞稀释。另外脾大与[[高代谢]]、体重下降、[[疲乏]]、[[上腹]]部不适等直接有关。脾切除不仅可改善临床[[症状]]，而且约2/3的患者可取得血液学缓解，多数研究证明脾切除可延长生存期。脾切除对生存期的影响主要与手术后[[骨髓]][[细胞成分]]的比例和[[血小板计数]]有关：细胞面积≥85%，[[血小板]]低于60×109/L预示预后差。

目前脾切除已不是HCL的首选治疗，但在[[脾破裂]]、病灶以[[脾肿大]]为主或血小板明显减少者仍应选择脾切除。

2.[[干扰素]]αα-2a干扰素和α-2b干扰素均有效，详细机制不清楚。总的有效率达90%(CR占8%，PR74%)，并可使[[感染]]发生率明显下降。本治疗起效快，治疗几周后外周血中[[毛细胞]]即可消失，血小板计数、[[血红蛋白]]、[[中性粒细胞]]数亦可分别在2个月、4个月、4～6个月内恢复正常。骨髓中毛细胞比例可明显下降，但很少完全消失，[[网状纤维]]亦仍然存在。CD5 和不典型HCL对干扰素α治疗反应较差。

干扰素α常用剂量：(2～4)×106U/m2，每周3～7 次，连用12 个月。增加剂量和延长治疗周期并不增加疗效，仅增加 [[副作用]]。停药后易复发，多在停药6～31 个月复发。小剂量(1×106U/m2，每周3 次或3×106U/m2，每周1 次)维持治疗可延长缓解期，[[毒副作用]]亦较小。停药复发者再用干扰素α或核苷类似物治疗均有效。

3.核苷类似物应用于HCL治疗的核苷类似物主要有喷司他丁(DCF)和2′-氯[[脱氧腺苷]](CdA)，[[氟达拉滨]]已证明有效，但尚需更广泛研究。喷司他丁(DCF)是一种高效的治疗HCL药物，可取得比干扰素α素更高的持续缓解率。CR率可达59%～89%(平均76%)，PR率4%～37%(平均13%)。脾切除后复发、对干扰素α素[[耐药]]者还可有效，CR率仍有33%～42%，PR 42%～45%。常用治疗方案：喷司他丁(DCF) 4mg/m2，每2周1次,达CR的平均治疗时间是8 (4～15)个周期，即4个月左右。开始治疗后外周[[血淋]]巴[[细胞计数]]迅速下降，治疗的第1周毛细胞可下降50%～95%。血小板计数、中性粒细胞数和血红蛋白很快恢复。同干扰素α不同的是喷司他丁(DCF)可逆转[[骨髓纤维化]]。喷司他丁(DCF)亦无法根除毛细胞群，采用[[免疫]]组化方法在CR患者仍可检测到残留的毛细胞。喷司他丁(DCF)停药后也会复发，近半数的患者在停药30(7～80)个月后复发，但CR持续时间较干扰素α明显延长。

喷司他丁(DCF)一般[[耐受性]]较好，50%左右的患者可出现[[恶心]]、[[呕吐]]和[[嗜睡]]。治疗初期由于药物相关的[[中性粒细胞减少]]可出现[[发热]]。另外，喷司他丁(DCF)可引起[[T细胞]]尤其是CD4 细胞数量的减少。

2′-氯脱氧腺苷(CdA)是一种同喷司他丁(DCF)一样有效的HCL治疗药物，用药方法有多种：①0.1mg/(m2.d)，连续输注7天;②0.1mg/(m2.d)，输注2 h，连用5天;③0.1mg/(m2.d)，[[皮下注射]]，连用7天;④0.1mg/m2，每周皮下注射1次。以上方法均取得了较好疗效，CR率75%～85%(平均82%)，PR 11%～22%(平均13%)，复发率较低(文献报道为3%～20%)。CdA和DCF之间无交叉耐药。2′-氯脱氧腺苷(CdA)的主要副作用是发热，半数患者治疗开始后可即刻出现，[[抗生素]]治疗无效，可能与[[肿瘤]]溶解和[[细胞因子]]释放有关。另外，CD4 和CD8 细胞均明显减少(CD8 细胞可在3个月内恢复，CD4 细胞需至少3年才能恢复到正常水平)。

4.[[苯丁酸氮芥]](瘤可宁)和其他药物。

(二)预后

HCL的自然中位生存期为53个月。脾切除者的中位生存期是6.9年。[[脾切除术]]后继续IFNα治疗，可明显延长寿命。核苷类似物问世大大改善了患者的预后，CR率高，持续CR期长，4年时总[[生存率]]已达95%。不少文献报告，青年男性、脾轻度肿大、血象基本正常，提示HC负荷低，即使不予治疗也可长期稳定。但90%的病人应积极治疗，争取长期生存。
==毛细胞白血病的护理==
目前暂无相关资料。
==参看==
*[[病理学/毛细胞白血病]]
*[[血液内科疾病]]
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