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比拉布雷塞 - 版本历史
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[比拉布雷塞]]</strong>（<strong>[[Birabresib]]</strong>），研发代码为 <strong>[[OTX015]]</strong> 或 <strong>[[MK-8628]]</strong>，是由 <strong>[[默沙东]]</strong>（<strong>[[MSD]]</strong>，通过收购 <strong>[[OncoEthix]]</strong> 获得）开发的一种口服、强效、具有竞争性的 <strong>[[BET抑制剂]]</strong>。作为全球首批进入临床研究的 <strong>[[表观遗传]]</strong> 调控药物之一，它通过特异性结合 <strong>[[BET蛋白]]</strong> 家族（主要是 <strong>[[BRD2]]</strong>、<strong>[[BRD3]]</strong> 和 <strong>[[BRD4]]</strong>）的溴结构域，阻断其识别组蛋白上的乙酰化标记。<strong>[[比拉布雷塞]]</strong> 在早期临床试验中被广泛探索用于治疗 <strong>[[急性髓系白血病]]</strong>（<strong>[[AML]]</strong>）、<strong>[[弥漫大B细胞淋巴瘤]]</strong>（<strong>[[DLBCL]]</strong>）以及 <strong>[[NUT中线癌]]</strong>，为后续同类药物的开发提供了关键的药理学参考。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">比拉布雷塞 (Birabresib)</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">MK-8628 · OTX015 · Birabresib</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">Birabresib: Small-molecule inhibitor of BRD2/3/4 domains</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶点：<strong>[[BRD4]]</strong> / <strong>[[BET家族]]</strong></div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;"><strong>[[Entrez]]</strong>ID</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">23533 (<strong>[[BRD4]]</strong>)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[HGNC]]</strong>ID</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1105</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[UniProt]]</strong></th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">O60885</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">约 491.9 g/mol</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 (Oral)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发厂家</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[默沙东]]</strong> / <strong>[[OncoEthix]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">研究状态</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #64748b;">中止 / 科研阶段</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">作用机制：致癌转录程序的程序性关闭</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
<strong>[[比拉布雷塞]]</strong> 通过干预细胞内表观遗传信号的传递，实现对肿瘤细胞生长中枢的精准打击：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>溴结构域竞争占据：</strong> 该药物分子作为 <strong>[[乙酰化赖氨酸]]</strong> 的模拟物，高亲和力结合 BET 蛋白的 <strong>[[BD1]]</strong> 和 <strong>[[BD2]]</strong> 结构域。这阻止了 BET 蛋白（如 <strong>[[BRD4]]</strong>）结合到染色质的乙酰化组蛋白上。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>超级增强子抑制：</strong> 通过使 <strong>[[BRD4]]</strong> 从超级增强子区域脱离，<strong>[[比拉布雷塞]]</strong> 能够特异性地关闭 <strong>[[MYC]]</strong> 癌基因、<strong>[[BCL2]]</strong> 及 <strong>[[CDK6]]</strong> 等促增殖因子的转录。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>针对 NMC 的靶向性：</strong> 在 <strong>[[NUT中线癌]]</strong> 患者中，该药能打破由 <strong>[[BRD4-NUT]]</strong> 融合蛋白形成的异常转录复合物，从而诱导肿瘤细胞从恶性增殖向成熟分化转化。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心临床研究矩阵</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">研究编号</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">目标人群</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键数据产出</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[OTX015-001]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">复发难治性 <strong>[[急性髓系白血病]]</strong> (AML)。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">观察到部分患者骨髓原始细胞比例显著下降，首次证明了 <strong>[[BET抑制剂]]</strong> 的临床单药活性。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[OTX015-002]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[弥漫大B细胞淋巴瘤]]</strong> (DLBCL)。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">部分 <strong>[[MYC]]</strong> 表达阳性的患者实现客观缓解，确立了生物标志物筛选的必要性。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">剂量与安全性</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">临床耐受性评估。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要剂量限制性毒性为 <strong>[[血小板减少]]</strong>、恶心、呕吐及全身疲乏。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：早期开发的临床启示</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
虽然 <strong>[[比拉布雷塞]]</strong> 的独立临床路径在后期有所调整，但其研发经验为整个 <strong>[[BET抑制剂]]</strong> 领域提供了重要范式：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>剂量周期的优化：</strong> 早期研究显示 <strong>[[比拉布雷塞]]</strong> 连续给药易导致骨髓累积毒性。这促使后续药物转向脉冲式给药方案，旨在让 <strong>[[血小板]]</strong> 计数在治疗间期得以恢复。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合方案的必要性：</strong> 鉴于单药缓解持续时间往往较短，临床探索正转向将该类药物与 <strong>[[维奈克拉]]</strong> 或 <strong>[[JAK抑制剂]]</strong> 联合，以发挥转录水平与蛋白水平的双重杀伤作用。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>生物标志物导向：</strong> 研究证实携带 <strong>[[MYC]]</strong> 与 <strong>[[BCL2]]</strong> 重排（双打击淋巴瘤）或特定组蛋白修饰特征的患者可能获益更深。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[BRD4]]：</strong> 调控全局致癌转录延伸的关键蛋白，该药的核心靶标。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[MYC]]：</strong> 经典的“不可成药”癌基因，<strong>[[比拉布雷塞]]</strong> 是实现其靶向抑制的有效路径。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Pelabresib]]：</strong> 在 <strong>[[比拉布雷塞]]</strong> 之后开发的最新一代 <strong>[[BET抑制剂]]</strong>，已在骨髓纤维化中取得突破。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[NUT中线癌]]：</strong> 一种极高侵袭性且依赖于表观遗传异常驱动的罕见癌症。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Berthon C, et al. (2015).</strong> <em>OTX015 (MK-8628), a novel BET inhibitor, for patients with acute leukaemia: a dose-escalation, phase 1 study.</em> <strong>[[The Lancet Haematology]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：该项研究奠定了 <strong>[[BET抑制剂]]</strong> 在人类血液肿瘤中进行表观遗传干预的药理学基础。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Stathis A, et al. (2016).</strong> <em>Clinical Activity of the BET and BRD Oligomerization Inhibitor OTX015 in Patients with Lymphoma.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>.[Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：总结了该药物在侵袭性淋巴瘤中的缓解潜力及对 <strong>[[MYC]]</strong> 通路的靶向调节。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
比拉布雷塞 (Birabresib) 研发生态 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[BRD4]]</strong>•<strong>[[MYC]]</strong>•<strong>[[BD1/BD2]]</strong>•<strong>[[BCL2]]</strong>•<strong>[[P-TEFb]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">同类竞争</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[Pelabresib]]</strong>•<strong>[[Molibresib]]</strong>•<strong>[[BMS-986158]]</strong>•<strong>[[PROTAC]]</strong> 降解剂</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键实体</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[MSD]]</strong>•<strong>[[OncoEthix]]</strong>•<strong>[[FDA]]</strong>•<strong>[[NCCN]]</strong>•<strong>[[ASCO]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前沿路径</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[联合去甲基化治疗]]</strong>•<strong>[[诱导细胞分化研究]]</strong>•<strong>[[解决血小板毒性的剂量学探索]]</strong>•针对 <strong>[[中线癌]]</strong> 的长期控制策略</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.138.80