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格达托利塞 - 版本历史
2026-04-18T23:46:32Z
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[格达托利塞]]</strong>（<strong>[[Gedatolisib]]</strong>，研发代号 <strong>[[PF-05212384]]</strong> 或 <strong>[[PKI-587]]</strong>）是一种具有高度药理活性的、可静脉注射的 <strong>[[PI3K/mTOR 双重抑制剂]]</strong>。它通过 ATP 竞争性机制同时阻断 <strong>[[I 类 PI3K]]</strong> 的所有异构体（α, β, δ, γ）以及 <strong>[[mTORC1]]</strong> 和 <strong>[[mTORC2]]</strong>。作为第二代信号传导抑制剂，其设计的核心在于通过“垂直阻断”策略解决单一通路抑制引起的反馈性 <strong>[[Akt]]</strong> 激活。目前，格达托利塞已获得美国 FDA 授予的 <strong>[[突破性疗法认定]]</strong>，主要用于联合 <strong>[[内分泌治疗]]</strong> 及 <strong>[[CDK4/6 抑制剂]]</strong> 治疗晚期或转移性 <strong>[[HR+/HER2- 乳腺癌]]</strong>。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">格达托利塞 (Gedatolisib)</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Potent PI3K/mTOR Dual Inhibitor · 点击展开详情</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[Gedatolisib]] [[Chemical]] Structure</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">双重激酶抑制剂</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">核心靶点</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[PI3K (α/β/δ/γ)]], [[mTORC1/2]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 登记号</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">1197160-78-3</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子式</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">C<sub>32</sub>H<sub>41</sub>N<sub>9</sub>O<sub>4</sub></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">615.73 Da</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">静脉滴注 (IV)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发阶段</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; color: #1e40af;">临床 III 期 (注册研究)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：垂直封闭 PI3K/Akt/mTOR 通路</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
格达托利塞的设计逻辑旨在解决 <strong>[[PI3K 通路]]</strong> 的代偿性激活问题，其生化机制表现为极广的抑制谱系：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>全异构体 PI3K 抑制：</strong> 格达托利塞对 <strong>[[p110α]]</strong>（包括常见的 H1047R 和 E545K 突变体）具有极高的亲和力。与特异性 α 抑制剂（如阿培利司）相比，它同时抑制 β 和 δ 异构体，能够更有效地防止通路通过旁路逃逸。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双重 mTOR 阻断：</strong> 通过同时抑制 <strong>[[mTORC1]]</strong> 和 <strong>[[mTORC2]]</strong>，格达托利塞不仅阻断了蛋白质合成，还消除了由 mTORC2 催化的 <strong>[[Akt (Ser473)]]</strong> 磷酸化。这一特性使其能比雷帕霉素衍生物产生更深刻的 <strong>[[细胞周期阻滞]]</strong>。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>增敏内分泌治疗：</strong> 在 HR+ 乳腺癌中，PI3K 通路异常是导致 <strong>[[内分泌耐药]]</strong> 的核心因素。格达托利塞可下调雌激素受体（ER）的非配体依赖性激活，与 <strong>[[氟维司群]]</strong> 具有显著的协同效应。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床矩阵：VIKTORIA-1 试验的关键产出</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 22%;">患者人群 (HR+/HER2-)</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">治疗方案 (Combination)</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">客观缓解率 (ORR)</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">临床重要性</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">CDK4/6i 耐药后</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">格达托利塞 + [[氟维司群]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>~32% - 46% (Phase Ib/II)</strong></td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">显著优于单药内分泌治疗。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">三联治疗组</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">格达托利塞 + 氟维司群 + [[帕博西尼]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>达 63% (特定亚组)</strong></td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">探索一线/二线后的强化方案。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">PIK3CA 突变亚组</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">精准靶向方案</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">响应率稳健</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">不受突变状态限制的广谱抑制。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：毒性管控与临床获益平衡</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>毒性特征管理：</strong> 格达托利塞最常见的不良反应为 <strong>[[口腔炎]]</strong>（Stomatitis）、恶心、疲劳及 <strong>[[高血糖]]</strong>。由于其静脉给药的特性，可以通过调整滴注频率来平衡 <strong>[[药代动力学]]</strong> 暴露与耐受性。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高血糖风险控制：</strong> 相比于口服 PI3K 抑制剂，格达托利塞在静脉给药模式下展示了可管理的代谢风险。临床中仍需监测 <strong>[[空腹血糖]]</strong> 及糖化血红蛋白，必要时加用二甲双胍。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>伴随诊断意义：</strong> 尽管格达托利塞对 <i>PIK3CA</i> 突变和野生型患者均有效，但检测 <strong>[[ESR1 突变]]</strong> 及 <i>PIK3CA</i> 状态有助于精细化选择联合内分泌药物的种类。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3><br />
<div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[垂直信号阻断]]</strong>：同时打击 PI3K 和 mTOR，防止通路内部的代偿性调节。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[PIK3CA 突变]]</strong>：格达托利塞的核心靶向生物标志物之一。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[阿培利司]] (Alpelisib)</strong>：格达托利塞的主要临床对照药物（口服 PI3Kα 抑制剂）。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[VIKTORIA-1 试验]]</strong>：决定该药是否能成功上市的关键 III 期临床注册研究。</div><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Layman RM, et al. (2024).</strong> <em>Gedatolisib plus fulvestrant with or without palbociclib in patients with HR+/HER2- advanced breast cancer: results from a phase 1b/2 study.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>. 2024.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：[Academic Review] 该研究确立了格达托利塞在 CDK4/6i 耐药后患者中的显著临床获益，推动了其进入 III 期注册试验。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Forero-Torres A, et al. (2015).</strong> <em>Phase I Dose-Escalation Study of the IV Dual PI3K/mTOR Inhibitor PF-05212384.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：格达托利塞的基石研究，详细定义了双重抑制剂的安全性特征及 ATP 竞争性结合模式。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
格达托利塞 ([[Gedatolisib]]) · 知识图谱导航<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心靶向</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[PI3K-alpha]] • [[PI3K-gamma]] • [[mTORC1]] • [[mTORC2]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">临床竞争</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[阿培利司]] • [[Capivasertib]] • [[依维莫司]] • [[Pictilisib]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">主要副作用</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[口腔粘膜炎]] • [[高血糖]] • [[皮疹]] • [[疲劳]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.138.19