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2014-02-05T22:02:51Z

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==药品名称==
[[通用名]]称：[[甲磺酸伊马替尼]][[胶囊]]

商品名称：[[格列卫]](Glivec)

英文名称：Imatinib Mesylate Capsules

汉语拼音：Jiahuangsuan Yimatini Jiaonang

【成份】

本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。

[[化学]]名称：4-[(4-甲基-1-[[哌嗪]])甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-[[吡啶]])-2-[[嘧啶]]]氨基][[苯基]]]-[[苯胺]][[甲磺酸]]盐

分子式：C29H31N7O.CH4SO3

分子量：589.7

【性状】

本品为胶囊，内容物为白色至类白色粉末。

【[[适应症]]】

用于治疗慢性髓性[[白血病]](CML)急变期、加速期或[[α-干扰素]]治疗失败后的慢性期患者。

用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性[[胃肠道]]间质[[肿瘤]]（GIST）的成人患者。

【规格】

100mg　　
==用法用量==
开始剂量：一开始治疗就应由对慢性髓性白血病或GIST有治疗经验的医师进行。

本品应口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水。通常成人每日一次。儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。

不能[[吞咽]]胶囊的病人（儿童），可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。建议[[怀孕]]期和[[哺乳期]]妇女在打开胶囊时，避免药物与[[皮肤]]或眼睛接触，或者吸入（见孕妇和哺乳期妇女），接触打开的胶囊后应立即洗手。

——CML病人的治疗剂量

成人

对慢性期患者的推荐剂量为400毫克／日，对急变期和加速期患者为600毫克／日。

只要有效，就应持续服用。

如果血象许可，没有严重[[药物不良反应]]，在下列情况下剂量可考虑从400毫克／日增加到600毫克／日，或从600毫克／日增加到800毫克／日（400毫克，口服，分2次服用）：[[疾病]]进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。

3岁以上儿童及青少年

到目前为止，儿童患者的用药经验有限。依据成人的剂量，推荐日剂量为：慢性期260mg/m2(最大剂量：400mg)、加速期和急变期340mg/m2(最大剂量：600mg)，制订儿童患者的每日推荐剂量，计算所得剂量一般应接近或在100mg左右， 12岁以下儿童的剂量一般应尽可能接近或在50mg左右。尚无3岁以下儿童治疗的经验。

——GIST病人的治疗剂量

对不能切除和/或转移的恶性GIST患者, 本品的推荐剂量为400毫克/日。

在治疗后未能获得满意的反应，如果没有药物不良反应，剂量可考虑从400毫克／日增加到600毫克／日。治疗时间：

对于GIST病人，本品应持续治疗，除非病情进展。

下列情况中必须调整剂量：

如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学[[不良反应]]（如严重水[[潴留]]），应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。

严重[[肝脏]][[毒副作用]]时剂量的调整：

如[[胆红素]]升高﹥正常范围上限3倍或[[转氨酶升高]]＞正常范围上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊马替尼，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。

以后甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从400毫克减少到300毫克，或从600毫克减少到400毫克；儿童和青少年从260mg/m2减少到200 mg/m2或从340 mg/m2减少到260 mg/m2。

[[中性粒细胞减少]]或[[血小板减少]]时剂量的调整：

加速期或急变期（起始剂量600毫克／日或儿童和青少年340mg／m2／日）：如果出现严重[[中性粒细胞]]和血小板减少（中性粒细胞＜0.5×109／L和／或[[血小板]]＜10×109／L），应确定是否[[血细胞]]减少症与白血病有关（抽取[[骨髓]]或活检），如果血细胞减少症是由白血病引起的，建议剂量减少到400毫克／日或儿童和青少年260mg／m2／日。如果血细胞持续减少2周，则进一步减少剂量到300毫克／日或儿童和青少年200mg／m2／日，如血细胞持续减少4周，应停药，直到中性粒细胞≥1.0×109／L和血小板≥20×109／L。再用时剂量为300毫克／日或儿童和青少年200mg／m2／日。

CML慢性期及GIST患者（起始剂量400毫克／日或儿童和青少年260mg／m2／日）：当中性[[粒细胞]]＜1.0×109／L和／或血小板＜50×109／L时应停药，在中性粒细胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L时应该恢复用药，治疗可恢复为剂量400毫克/日或儿童和青少年260mg／m2／日，如果再次出现危急数值，治疗中断后的重新治疗剂量减至300mg／日或儿童和青少年200mg／m2／日。

[[肝功能衰竭]]患者的剂量：

[[肝功能]]损害者甲磺酸伊马替尼的[[血浆]]浓度可能升高。由于目前尚无肝功能损害患者使用甲磺酸伊马替尼的临床资料，故无法提出剂量调整的建议。肝功能受损患者应慎用本品，严重肝功能衰竭患者应在认真权衡危险-效益比后，再使用本品。

[[肾功能衰竭]]和老年患者的剂量：

已知[[肌酐清除率]]可随年龄老化而降低，而年龄对本品的药代动力学无明显影响，由于尚未在肾功能损害患者中进行过[[临床试验]]，故无法提出剂量调整的建议。　　
==服用注意事项==
【不良反应】

多数患者在服用本品期间会出现一些不良反应，但绝大多数属轻到中度。考虑到疾病本身也会产生[[症状]]，常难以明确它们的因果关系。

在CML的临床试验过程中，因药物相关的不良反应而停药者，在α-干扰素治疗失败的慢性期患者中仅占1％，加速期中约占2％，急变期占5％。

在GIST临床试验中，因药物相关的不良事件而停药者占3.4%。

CML和GIST病人发生的不良反应相似，只有两种例外：GIST病人发生[[骨髓抑制]]较少，肿瘤[[内出血]]仅在GIST病人中观察到（见

【注意事项】）。

在CML和GIST病人中，最常见报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度[[恶心]]（50~60％），[[呕吐]]，[[腹泻]]、[[腹痛]]、[[乏力]]、[[肌痛]]、肌[[痉挛]]及[[红斑]]，这些不良事件均容易处理。

所有研究中均报告有浮肿和水潴留，发生率分别为47~59％和7~13％,其中严重者分别为1~3％和1~2％。大多数患者的浮肿表现为眶周和[[下肢]]浮肿。曾有[[青光眼]]的个别报告，与水潴留有关。也有[[胸水]]、[[腹水]]、[[肺水肿]]和体重迅速增加的报告。这些事件通常可采用暂停使用本品、使用[[利尿剂]]或给予其它支持治疗而得以缓解。但是个别患者情况严重，甚至威胁生命。有1例急变期患者因并发胸水、[[充血性心力衰竭]]和肾功能衰竭的复杂临床情况而死亡。这些不良事件的发生率与剂量有一定关系，多见于剂量>600mg/天时。

当伊马替尼与高剂量的[[化疗]]药联合使用时，可发生一过性的肝[[毒性]]，如转氨酶升高及高[[胆红素血症]]。

按系统器官分类及发生的频度，将不只是发生于个别患者的不良反应在下面列出。

发生率的定义（CIOMS分类法）为：很常见：＞10％；常见：＞1％≤10％；不常见：＞0.1％≤1％；罕见：＞0.01％≤0.1%；非常罕见≤0.01％。

全身性异常

很常见：周围浮肿（56％）、[[疲劳]]（15%）。

常　见：水潴留、[[发热]]、疲劳、[[畏寒]]

不常见：不适、[[出血]]

罕　见：全身[[水肿]]

[[传染病]]/[[感染]]

不常见：[[败血症]]、[[肺炎]]、[[单纯疱疹]]、[[带状疱疹]]和[[上呼吸道感染]]和胃[[肠炎]]

[[血液]]与[[淋巴系统]]异常

很常见：中性粒细胞减少（14％）、血小板减少（14％）和[[贫血]]（11％）

常　见：发热性中性粒细胞减少

不常见：[[全血细胞减少]]、骨髓抑制

[[代谢]]和营养失衡

常　见：[[食欲不振]]、[[体重增加]]、[[淋巴细胞减少]]、NK[[细胞]]降低

不常见：[[脱水]]、[[高尿酸血症]]、[[低钾血症]]、食欲增加、[[食欲降低]]、[[痛风]]、[[低磷酸盐血症]]、[[体重减轻]]

罕　见：[[高钾血症]]，[[低钠血症]]

精神异常

不常见：[[抑郁]]、[[焦虑]]、性欲降低

罕　见：[[意识模糊]]

[[神经系统]]异常

很常见：[[头痛]]（11％）

常　见：[[头晕]]、[[味觉]]障碍、[[感觉异常]]、[[失眠]]

不常见：脑溢血、[[晕厥]]、[[周围神经病]]变、感觉减退、嗜唾、[[偏头痛]]、

记忆损害

罕　见：[[脑水肿]]、[[颅内压增高]]、[[惊厥]]

眼部异常

常　见：[[结膜炎]]、流泪增多、[[视力模糊]]

不常见：眼刺激症状、[[结膜下出血]]、眼干、眶周浮肿

罕　见：[[黄斑水肿]]、[[视神经乳头水肿]]、[[视网膜出血]]、[[玻璃体出血]]、青光眼

耳和[[迷路]]异常

不常见：头晕、[[耳鸣]]

[[心脏]]异常

不常见：[[心力衰竭]]、肺水肿、[[心动过速]]。

罕　见：[[心包积液]]、[[心包炎]]、[[心包填塞]]

[[血管异常]]

不常见：[[血肿]]、[[高血压]]、[[低血压]]、潮红、四肢[[发冷]]

罕　见：[[血栓]]/[[栓塞]]

非常罕见：[[过敏性休克]]

[[呼吸道]]、胸和[[纵隔]]异常

常　见：[[鼻衄]]、[[呼吸困难]]

不常见：[[胸腔积液]]、[[咳嗽]]、[[咽喉痛]]、[[急性呼吸衰竭]]

罕　见：肺纤维变性、[[间质性肺炎]]

[[消化系统]]异常

很常见：恶心（51％）、呕吐（25％）、腹泻（25％）、[[消化不良]]（13％）、

腹痛（14%）

常　见：[[腹胀]]、胀气、[[便秘]]、胃食道[[反流]]、[[口腔溃疡]]

不常见：[[胃肠道出血]]、黑便、腹水、[[胃溃疡]]、[[胃炎]]、嗝逆、[[口干]]

罕　见：[[结肠炎]]、[[憩室炎]]、[[肠梗阻]]、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠[[穿孔]]、[[胰腺炎]]

肝胆系统异常

常　见：[[肝酶升高]]

不常见：[[黄疸]]、[[肝炎]]、高胆红素血症

罕　见：[[肝衰竭]]

非常罕见：[[肝坏死]]

皮肤和[[皮下组织]]异常

很常见：周身浮肿（32％）、[[皮炎]]/[[湿疹]]/[[皮疹]]（26％）

常　见：颜面浮肿、眶周浮肿、[[瘙痒]]、[[红皮]]症、[[皮肤干燥]]、[[毛发]]稀少、[[盗汗]]

不常见：[[瘀斑]]、[[挫伤]]、[[多汗]]、[[荨麻疹]]、[[指甲]]断裂、[[光过敏反应]]、[[紫癜]]、[[脱发]]、[[唇炎]]、[[皮肤色素沉着]]过多、皮肤色素沉着过少、[[牛皮癣]]、[[剥脱性皮炎]]和[[大疱]]疹

罕　见：[[血管神经性水肿]]、[[小疱]]疹、Stevens-Johnson[[综合征]]、急性发热性中性粒细胞皮病（Sweet 综合征）

[[骨骼肌]]、[[结缔组织]]和骨异常

很常见：肌痉挛、疼痛性肌痉挛（36％）、骨骼肌肉痛（14％）。

常　见：[[关节肿胀]]

不常见：[[坐骨神经痛]]、关节肌肉僵硬

罕　见：无血管性[[坏死]]/[[髋关节]]坏死

肾和[[泌尿系统]]异常

不常见：[[肾衰]]、[[肾区]]痛、[[尿频]]、[[血尿]]

[[生殖系统]]和[[乳房]]异常

不常见：男性乳房女性化、乳房增大、[[阴囊水肿]]、[[月经过多]]、[[乳头]]疼痛、[[性功能]]障碍

已经发现有[[晚期]]病人、严重感染、严重[[白细胞减少症]]和患有其它严重疾病患者死亡的病例。

已有由胃肠道穿孔而引起死亡的报道。

已有由肝坏死引起死亡的报道。

不良反应的其他情况

有些患者眼睛会稍有一点水肿,有一段时间胃口不太好,大便次数增多,这些都是正常反应不必紧张。

有的慢粒患者服用格列卫后应为食欲增加而体重增加，这不需要紧张，只要确定不是[[体液潴留]]即可放心。体液潴留特别容易发生在老年病人或者有心脏基础病变的人身上。

对[[肝肾]]可能会产生损伤，应该定期做肝功能[[肾功能]]检查，也可以服用一些[[护肝]]药（如[[肝泰乐]]）。吃药的同时在吃[[保肝]]的药,肝胆方面的医生说一般肝功能正常就别吃太多的药,预防性的保肝可以吃适量的糖加上多种维生素比如[[善存片]],[[施尔康]]就可以了。(摄入多种维生素对身体有很大益处)。　　
==[[实验室检查]]==
所有研究均报告有血细胞减少，尤其是中性粒细胞和血小板减少，以>750毫克/日的大剂量时发生率为高（I期研究），然而血细胞减少的发生率也明显取决于疾病分期，3或4度的中性粒细胞减少（ANC＜1.0×109／L）和血小板减少（[[血小板计数]]＜50×109／L），在急变期和加速期发生率较CML慢性期（14%中性[[粒细胞减少]]和7%血小板减少）高4和6倍（中性粒细胞减少和血小板减少分别为58~62％和42~58％）。相比之下在慢性期分别只有14％和7％，前者为后者的2~3倍。CML慢性期病人中4度中性粒细胞减少（ANC＜0.5×109／L）和血小板减少（血小板计数＜10×109／L）的发生率分别只有2％和1％。中性粒细胞和血小板减少发生的[[中位数]]持续时间分别为2~3周和3~4周。对于这类事件，一般情况下可通过降低剂量或暂停用药而缓解，仅个别病例需为此而长期停药。在[[儿科]]CML患儿中，多数[[毒性反应]]为3级和4级，包括有中性粒细胞减少症，[[血小板减少症]]和贫血。这些症状通常发生在首次治疗的前几个月内。

在GIST病人，出现3级和4级贫血的发生率分别为3.4%和0.7%，这些病人中至少有一部分是与胃肠道或肿瘤内出血有关。3级和4级中性粒细胞减少的发生率分别为4.1%和3.4%，而3级血小板减少的发生率为0.7%，没有病人发生4级血小板减少。全血细胞和中性粒细胞计数降低主要发生在治疗的最初6周，以后[[细胞计数]]保持相对稳定。

显著的[[转氨酶]]或胆红素升高不常见（＜4％病例），其能够通过减量或停药（中位数持续时间约为一周）来缓解，只有不到0.5％患者因肝功能实验室检查异常而长期停药。有1例加速期CML患者死于[[急性肝功能衰竭]]，但不能排除大剂量[[对乙酰氨基酚]]与甲磺酸伊马替尼的[[药物相互作用]]的结果（见【药物相互作用】和【注意事项】）。

偶见血[[碱性磷酸酶]]、[[肌酐]][[磷酸]][[激酶]]、肌酐和[[乳酸脱氢酶]]升高。

【禁忌】

对本品活性物质或任何[[赋形剂]]成份过敏者禁用。

【注意事项】

甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月两周查一次，以后则视需要而定（如每2－3个月查一次）。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量（见【用法用量】）。

开始治疗前应检查肝功能（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶），随后每月查一次或根据临床情况决定，必要时应调整剂量。肝功能衰竭患者甲磺酸伊马替尼的暴露量可能会增加，肝功损害者慎用本品。严重肝功能衰竭者在认真进行危险-效益比评估后，才能使用甲磺酸伊马替尼（见【用法用量】）。应谨记GIST患者可能有肝转移，从而增加肝功能的损害。曾有一位常规服用对乙酰氨基酚治疗发热的患者死于[[急性肝衰竭]]。尽管准确的死因目前尚不知，同时服用甲磺酸伊马替尼和对乙酰氨基酚时需谨慎（见【药物相互作用】）。

同时服用甲磺酸伊马替尼和CYP3A4诱导剂（见【药物相互作用】）可显著降低伊马替尼的总暴露量，因此增加潜在治疗失败的危险。因此应避免甲磺酸伊马替尼与CYP3A4诱导剂合用。

大约有1~2％服用本品的患者发生严重水潴留（胸水、浮肿、肺水肿和腹水）,因此建议定期监测体重, 应仔细评价体重的增加，必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者，水潴留可能不出现可以识别的水肿。

水潴留可以加重或导致[[心衰]]，目前尚无严重心衰病人（按纽约心脏学会分类法的Ⅲ～Ⅳ级）临床应用本品的经验。对这些患者用本品要谨慎，青光眼的患者也应慎用（见【不良反应】）。

在[[嗜酸细胞增多症]]（HES）及患有[[心脏病]]患者中，有个例报道发生[[心源性休克]]/[[左心室]]功能异常与伊马替尼的初始治疗有关。据报道，通过给予[[类固醇]]全身给药治疗，循环支持及暂停伊马替尼，该症状是可逆的。[[骨髓增生]]异常/骨髓增生疾病也许与高的嗜酸细胞水平有关。对患有HES/CEL以及伴有高嗜酸细胞水平的，需进行[[超声]]心动检测及监测血浆[[肌钙蛋白]]，如果任一指标是异常的，在初期使用伊马替尼治疗时应考虑使用类固醇全身给药（1-2mg/kg）进行预防治疗，连续使用1-2周。

在GIST临床试验中，报告有8例病人（5.4%）出现胃肠道出血和4例病人（2.7%）出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同，肿瘤内出血可能发生在腹腔内，也可能发生在肝内。这类病人的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血，因此，在治疗开始阶段应监测病人的胃肠道症状。

当伊马替尼与高剂量的化疗药联合使用时，可发生一过性的肝毒性，如转氨酶升高及高胆红素血症，因此在伊马替尼与化疗药联合使用时，应检测肝功能并了解有关的与肝功能相关的不良反应（见【不良反应】）。

在格列卫ò治疗期间，对[[甲状腺切除]]患者用[[左甲状腺素]]治疗时，有[[甲状腺功能减退]]的报道，在这类患者中应监测其TSH水平。

有关本药安全性和有效性的长期临床资料尚有限。

临床前研究表明，甲磺酸伊马替尼不易通过[[血脑屏障]]。尚未在人体进行过研究。

对驾驶员和机器操纵者能力的影响

尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力可能发生影响的信息和资料。该品不良反应提醒患者在治疗期间可能有头晕或视力模糊的症状，因此，当患者开车或操纵机器时应注意。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

[[妊娠]]：动物研究表明本品存在[[生殖]]毒性（见临床前资料的生殖毒性部分）。

目前尚缺乏孕妇使用伊马替尼的资料，对[[胎儿]]可能的毒性目前不详。除非确有必要，否则[[妊娠期]]间不宜应用。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼，必须告诉其对胎儿可能的危害。育龄期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应建议其同时进行有效的[[避孕]]。

哺乳：在动物实验中，甲磺酸伊马替尼及其代谢产物大量从乳汁中排出，但未进行过人体研究，服用甲磺酸伊马替尼的妇女不应哺乳。

【儿童用药】

3岁以上儿童使用本品参见【用法用量】。

【老年用药】

已知肌酐清除率可随年龄老化而降低，而年龄对本品的药代动力学无明显影响。　　
==药物相互作用==
可改变甲磺酸伊马替尼血浆浓度的药物

CYP3A4[[抑制剂]]：健康受试者同时服用单剂[[酮康唑]]（CYP3A4抑制剂）后，甲磺酸伊马替尼的药物暴露量显著增加（平均最高血浆浓度（Cmax）和伊马替尼曲线下面积（AUC）可分别增加26％和40％，尚无与其它CYP3A4抑制剂（如：[[伊曲康唑]]、[[红霉素]]和[[克拉霉素]]）同时服用的经验。

CYP3A4诱导剂：健康志愿者服用[[利福平]]后，伊马替尼的清除增加3.8倍（90%[[可信区间]]=3.5-4.3倍），但Cmax，AUC（0-24）和AUC（0-8）分别下降54%、68%和74%。在临床研究中发现，同时给予[[苯妥英]]药物后，甲磺酸伊马替尼的血浆浓度降低，从而导致疗效减低。其它诱导剂如[[地塞米松]]、卡他咪嗪、[[苯巴比妥]]和含有St John麦汁浸膏制剂等，可能有类似问题，因此应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。

甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度

甲磺酸伊马替尼使[[辛伐他丁]]（CYP3A4[[底物]]）的平均Cmax和AUC分别增加2倍和3.5倍。应谨记伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物（如苯二氮类、双氢吡啶、钙通道[[拮抗剂]]、和其它HMG－CoA[[还原酶抑制剂]]等）的血浆浓度。因此当同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物（如[[环孢素]]、[[匹莫齐特]]）时应谨慎。

在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下，甲磺酸伊马替尼还可在体外抑制CYP2D6的活性，因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时，有可能增加系统对CYP2D6底物的暴露量，尽管尚未作专门研究，建议慎用。

甲磺酸伊马替尼在体外还可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性，同时服用[[华法令]]后可见到[[凝血酶原时间]]延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时，若同时在用[[双香豆素]]，应短期监测凝血酶原时间。

应警告病人避免使用含有对乙酰氨基酚的[[非处方药]]和[[处方药]]。

【[[药物过量]]】

[[体征]]和症状

剂量超过800毫克/日的经验有限，也无剂量过量的病例报告。若发生过量，应密切观察病人，并给予适当的支持治疗。　　
==临床试验==
慢性髓性白血病临床研究

对[[费城染色体]]阳性的慢性髓性白血病急变期（髓性[[原始细胞]]危象）、加速期和经α-干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三项开放、非对照性的II期临床研究。

在一项大规模、开放、对照的III期临床试验中，病人为新诊断的费城染色体阳性的[[慢性白血病]]（费城+CML）。对儿童和青少年的治疗在两项I期研究中进行。临床研究病例中，38%-40％患者的年龄≥60岁，10～12％≥70岁。

新诊断的慢性期：一项在之前6个月内首次诊断为CML的1106名患者入组的III期临床试验中，比较甲磺酸伊马替尼400毫克/天和α-干扰素（INF）5百万IU/m2/天+[[阿糖胞苷]]（Ara-C）20毫克/m2/天（10天/月）的疗效。80%的病人在服用试验药物前曾接受[[羟基脲]]的治疗，在试验的最初6个月，50%服用甲磺酸伊马替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同时继续服用羟基脲（平均分别为15和30天）。

在12个月后的中期分析，甲磺酸伊马替尼组和IFN-Ara-C组的完全血液学反应（CHR）分别为94.4%和54.6%，主要[[细胞遗传学]]反应为82.6%和20.3%，完全细胞遗传学反应为67.8%和7.4%。

采用经验证的FACT-BRM问卷评价生活质量, 甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于 IFN-Ara-C 组,　生活质量数据表明,　接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人能够保持心情愉快。

a-[[干扰素]]治疗失败的慢性期患者：（532例，起始剂量400毫克，每日一次）60％的患者获得了主要细胞遗传学反应，42％获得了完全缓解，93％获得了完全血液学反应。

加速期：（235例，其中63％患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克，每日一次；158例接受600毫克，每日一次）。结果70％患者获得确切的血液学反应，28％患者获得完全血液学反应，25％患者获得主要的细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到＜35％）18%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析，发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异，但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600毫克剂量组的至疾病出现进展时间明显不同。

急变期（髓性原始细胞危象）：（260例，95例[37％]在进入加速期或急变期后均已接受过化疗，另165例[63％]此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为600毫克, 每日一次）。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计，31％的患者获得了肯定的血液学反应（未接受过治疗患者为36%，经过治疗的患者为22％），15％患者观察到主要细胞遗传学反应。未接受和接受过治疗的患者的中位生存时间分别为7.7和4.7个月。

儿童和青少年：CML慢性期(15人)或CML急变期或费城染色体阳性的[[急性白血病]](16人)共31名儿童患者入组一项剂量逐渐增大的I期试验, 其中28%的CML患者年龄在2-12岁, 50%在12-18岁。病人按下列剂量接受甲磺酸伊马替尼，260毫克/m2/天 (n=6)、340毫克/m2/天 (n=11)、440毫克/m2/天 (n=8) 和570毫克/m2/天 (n=6)。在获得了细胞遗传学资料的13例CML病人中，7人 (54%)获得完全细胞遗传学反应,　4人(31%)获得部分细胞遗传学反应, 其相当于85%的主要细胞遗传学反应率。另有8名患儿(3名CML,　4名急性白血病)进行另一项I期试验, 3人接受的剂量为173-200毫克/m2/天,4人接受的剂量约为260毫克/m2/天, 1人接受360毫克/m2/天的剂量。3名CML患儿中有两人获得完全细胞遗传学反应。与成人试验相比, 总共39名儿童中没有特别的安全性问题。

胃肠道间质肿瘤（GIST）的临床研究

对不能手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤（GIST）病人进行了一项开放、随机、多国家参加的II期临床试验。在这项试验中，共入选147例病人并随机接受口服伊马替尼400 毫克或600 毫克治疗，每日一次，平均治疗6-12个月（不超过24个月）。这些病人的年龄在18-83岁范围内，[[病理]]诊断为C-Kit-阳性的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST），且不能手术切除和/或为转移性。

400 毫克组的缓解率为37%，600 毫克组为43.2%，没有完全缓解病例。

截止到平均随访7个月（7天-13个月）时，所有缓解的病人未出现病情进展。　　
==药理毒理==
作用机制/[[药效学]]特性

伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl[[酪氨酸]]激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性[[细胞系]]细胞、费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和[[急性淋巴细胞白血病]]病人的新鲜细胞的[[增殖]]和诱导其[[凋亡]]。

此外，伊马替尼还可抑制血小板衍[[化生]]长因子（PDGF）[[受体]]、[[干细胞]]因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。

胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性kit[[突变]]，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。

临床前和临床资料提示，某些病人可能通过不同的机制产生[[耐药性]]。

临床前安全性数据

在经伊马替尼长期治疗后，[[大鼠]]机会性感染的发生率增加, 并且猴子体内通常被抑制的[[疟疾]]感染病情加重。

致突变性

在一项体外[[细菌]](Ames test) 实验、一项体外哺乳动物细胞分析(小鼠[[淋巴瘤]]实验)和一项体内大鼠[[微核]]实验中, 伊马替尼均没有显示任何[[基因]]毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片（clastogenicity）分析中 (中国[[地鼠]][[卵巢]]细胞[[染色体畸变]])，当代谢激活时，发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames实验显示致突变性，其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。

生殖毒性

一项生殖力实验中，连续70天给予雄性大鼠60mg/kg(约相当于最大临床剂量800mg/天)，[[睾丸]]和副睾的重量减轻，同时[[精子]]的活动度降低。狗口服剂量>30mg/kg时，也观察到其精子的产生有轻度到中度降低。在一项雌性大鼠的生殖力研究中, 交配和孕鼠的数量没有变化，但是在剂量60mg/kg而不是≤20mg/kg时, [[植入]]后胎儿的死亡明显增加, 同时活胎数降低.　

在一项大鼠[[围产期]]的发育研究中，口服给予45mg/kg/天, [[死胎]]的数量和出生后第0天到第4天之间死亡的数量增加。F1代仔鼠给予同样的剂量, 从出生到终点解剖, 平均体重降低。F1代的生殖力没有受到影响，但注意到45mg/kg/天剂量组吸收的数量增加，同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予45mg/kg/天, F1代给予15mg/kg/天(临床最大剂量800mg的1/4), 是没有毒性作用的剂量水平。

在器官形成期给予大鼠伊马替尼≥100mg/kg有致畸作用, 该剂量约相当于临床最大剂量800mg/天的1.5倍。致畸作用包括露脑和脑彭出, 以及缺失/缺损[[额骨]]和/或缺失[[顶骨]]。在≤30mg/kg组没有观察到上述作用。

致癌性

尚未进行致癌研究。　　
==药代动力学==
本品药代动力学是[[单剂量]]口服及达[[稳态]]后评价的，剂量范围在25~1000毫克。

本品剂量在25~1000毫克范围内，其平均曲线下面积（AUC）的增加与剂量间存在比例性关系。重复给药的药物累积量稳态时在1.5~2.5倍。成人人群药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可略而不计。

吸收

[[胶囊剂]]的平均[[绝对生物利用度]]为98％，口服一次本品后血浆AUC的[[变异系数]]波动在40~60％之间。与[[空腹]]时比较，高脂饮食后本药吸收率减少甚微（Cmax减少11％，tmax延后），AUC略减少（7.4%）。

分布

约95％与[[血浆蛋白结合]]，绝大多数是与[[白蛋白]]结合，少部分与α-[[酸性糖蛋白]]结合，只有极少部分与[[脂蛋白]]结合。整个机体内的总体分布浓度较高，分布容量为4.9 l /千克体重，但[[红细胞]]内分布比率较低。体内组织中有关[[药物分布]]情况仅来源于临床前的资料。[[肾上腺]]和[[性腺]]中摄取水平高，[[中枢神经系统]]中摄取水平低。

代谢

人体内主要循环代谢产物是N-去甲[[基哌嗪]][[衍生物]]，在体外其药效与原药相似。该[[代谢物]]的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16％。甲磺酸伊马替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂，因此，可影响同时给予药物的代谢（见【药物相互作用】）。

消除

甲磺酸伊马替尼的清除半衰期为18小时，其活性代谢产物半衰期为40小时，7天内约可排泄所给药物剂量的81％，其中从大便中[[排泄]]68％，尿中排泄13％。约25％为原药（尿中5％，大便中20％），其余为代谢产物，在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。

特殊病人群的药代动力学

给予同样的剂量(400毫克/天),GIST患者其稳态时的药物暴露量是CML患者的1.5倍。依据初步的GIST病人的人群药代动力学研究，伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化(白蛋白、WBC和胆红素)在统计学上有显著性影响。低白蛋白水平降低清除(CL/f)，正如较高的WBC水平。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。

儿童用药

儿童和青少年260毫克/m2和340毫克/m2的使用剂量会产生同样的药物暴露，分别相当于成人的400毫克和600毫克。以340毫克/m2/天的剂量经每日一次重复给药后，第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的[[药物蓄积]]。

[[肝肾功能衰竭]]

对肝、肾功能衰竭病人未进行过临床研究，这些患者应用甲磺酸伊马替尼时要谨慎。已知甲磺酸伊马替尼的排泄很少经[[肾脏]]，估计肾功能衰竭患者服用不会出现问题。

【贮藏】

30℃以下保存

【包装】

铝塑包装，每盒120粒或180粒

【价格】

24500/盒(120粒)

【有效期】

24个月。

【执行标准】

进口药品注册标准JX20010473

【批准文号】

进口药品注册证号：H20020169

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