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2014-02-05T08:51:52Z

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【药物名称】[[替莫唑胺]] temozolomide

【药物别名】 Temodar

【分子式成分】[[化学]]名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代[[咪唑]]并［5，1-d］-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺。[[原料药]]为白色或浅棕色/淡粉色粉末，相对[[分子]]质量为194.15。pH＜5下稳定，pH＞7时易分解，因此可口服给药。

【制剂规格】本品有4种规格，分别为每粒[[胶囊]]含替莫唑胺5，20，100或250mg，药用墨水印记，印记颜色依次为绿色、棕色、蓝色和黑色。琥珀色玻璃瓶装，各规格均有5粒和20粒装两种包装。

【药理毒理】替莫唑胺用于治疗成人顽固性多形性[[成胶质细胞瘤]]，于1999年8月11日通过FDA批准，在美国上市。

替莫唑胺不直接发挥作用，在[[生理]]pH下，它经非酶途径快速转化为活性[[化合物]]MTIC［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］。人们认为MTIC的[[细胞毒性]]主要源于其DNA烷基化([[甲基化]])作用，烷基化主要发生在[[鸟嘌呤]]的O6和N7位。

【毒理作用】遗传[[毒性]]：替莫唑胺对体外[[细菌]]有[[致突变作用]]（Ames试验），对哺乳[[细胞]][[染色体]]有致裂变作用（人外周[[血清]][[淋巴细胞]]试验）。[[生殖]]毒性：目前尚未进行替莫唑胺的生殖毒性研究，但[[大鼠]]和狗的重复给药毒性研究表明，大鼠和狗给药剂量分别为50mg/m2和125mg/m2（按体表面积计算，分别约相当于最大推荐人日用量的1/4和5/8）时，本品对动物[[睾丸]]有毒性，表现为[[合胞体]]细胞（即未成熟[[精子]]）出现和[[睾丸萎缩]]。致癌性：尚未进行替莫唑胺的常规致癌试验。给大鼠每隔28天连续5天给予替莫唑胺125mg/m2 （按体表面积计算、与最大推荐人日用量相当），给药3个周期后，雌性和雄性大鼠均产生[[乳腺癌]]。以25、50、125mg/ m2 (按体表面积计算，大约相当于最大推荐人日用量的1/8到1/2)给药6个周期后，所有剂量组动物均出现乳腺癌：高剂量组在心脏、眼、[[精囊]]、[[唾液腺]]、腹腔、[[子宫]]及[[前列腺]]等组织出现[[纤维肉瘤]]，还出现[[精囊癌]]、[[心脏]]神经鞘瘤、[[视神经]][[癌]]、哈德氏[[腺癌]]，另外可见动物[[皮肤]]、肺、[[垂体]]、[[甲状腺]]等组织产生[[腺瘤]]。

【[[药动学]]】[[口服给药]]后，本品快速而完全地吸收；[[血浆]][[药物浓度]]于1 h内达峰。食物可减少其吸收速率和程度。本品消除迅速，平均半衰期为1.8h，在治疗剂量范围内呈线性动力学。平均[[表观分布容积]]为0.4 L.kg-1。与人[[血浆蛋白]]微弱结合，平均结合百分数为15%。

在生理pH下，替莫唑胺自发水解为活性片段MTIC和替莫唑胺酸[[代谢物]]。MTIC进一步水解为5-氨基-咪唑-4-酰胺(AIC)和[[甲基肼]]，前者是嘌呤和[[核酸]][[生物合成]]中的中间体，后者被认为是烷基化的活性片段。[[细胞色素]]P450在替莫唑胺和MTIC的[[代谢]]中仅起次要作用。与替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露程度分别为2.4%和23%。给药后7 d，总放射活性剂量的38%被回收；37.7%在尿中，0.8%在粪便中。尿中回收放射活度的大部分是原形替莫唑胺(5.6%)，AIC(12%)，替莫唑胺酸代谢物(2.3%)和未知极性代谢物(17%)。替莫唑胺的总体清除率约为5.5L.h-1.m-2。

群体[[药物动力学]]分析提示，年龄对替莫唑胺的药物动力学无影响，妇女对本品的清除率(按体表面积校正)比男性低5%，吸烟者与不吸烟者的口服清除率相近。种族对本品药物动力学的影响未研究。

群体药物动力学分析还表明，[[肌酐清除率]]在36～130 ml.min-1.m-2范围内对本品口服给药后的清除率无影响。未对本品在重度[[肾功能不全]]患者(CLcr＜36ml.min-1.m-2)的药物动力学进行研究。对重度肾功能不全患者给药时须谨慎。没有考察[[透析]]患者的用药情况。

替莫唑胺在轻中度[[肝损害]]患者的药物动力学与[[肝功能]]正常的患者相似。对重度肝损害患者给药时须谨慎。

[[儿科]]患者(3～17岁)与成年患者对替莫唑胺有相似的清除率和半衰期。对3岁以下儿童无用药经验。

【适应征】患顽固性多形性成胶质细胞瘤的成年患者。

【[[不良反应]]】本品主要的不良反应包括[[恶心]]、[[呕吐]]、倦怠和血液学反应。恶心、呕吐、[[头痛]]和倦怠的发生频率最高。这些不良反应通常为NCI通用毒性标准(NCI common toxicity criteria，CTC)1或2级(轻至中度)，且为[[自限性]]，用止吐药即可控制恶心和呕吐。重度恶心和呕吐(CTC3或4级)的[[发病率]]分别为10%和6%。

[[骨髓抑制]]([[血小板减少症]]和中性[[粒细胞减少症]])为剂量限制性不良反应。通常在治疗的第1个周期发生，不累积。女性患者4级[[中性粒细胞减少]]症(ANC＜500个细胞/L)和4级血小板减少症(＜2万个细胞/L)发生率比男性患者高(12%比5%和9%比3%)；70岁以上患者4级血小板减少症发生率比70岁以下患者高(9.5%比5.5%)，4级中性粒细胞减少症发生率相同(均为7%)。但就总体不良反应发生率而言，70岁及70岁以上患者的发生率并不更高。

【相互作用】[[丙戊酸]]可使替莫唑胺的清除率降低约5%。[[雷尼替丁]]不会改变替莫唑胺和MTIC的cmax或AUC。同时给予[[地塞米松]]、普鲁氯[[哌嗪]]、[[苯妥英]]、[[卡马西平]]、奥丹亚龙、H2[[受体]][[拮抗剂]]或[[苯巴比妥]]，对口服替莫唑胺未见影响。

【用法用量】本品剂量必须根据上一治疗周期的[[中性白细胞]]和[[血小板计数]]谷值和下一周期开始时的中性白细胞和血小板计数调整。以150 mg.m-2为起始剂量，28d为一治疗周期，在头5 d连续给予本品，每日一次。若在第29天即下一周期给药的第1天，绝对中性白细胞计数(ANC)谷值≥1.5×109/L(1500/μl)，血小板计数≥100×109/L(10万/μl)，应将本品剂量增至200mg.m-2.d-1。在治疗第22天(第一次给药21d后)或该天的48 h内必须进行完整的[[血液]]计数，并且每周一次，直至ANC＞1.5×109/L(1500/μl)，血小板计数＞100×109/L(10万/μl)。在ANC和血小板计数超过这些数值之前，不得开始下一周期治疗。如果在任一周期中，ANC低于1.0×109/L(1000/μl)或血小板计数＜50×109/L(5万/μl)，下一周期的剂量应减少50 mg.m-2，但不得低于最低建议剂量100 mg.m-2。

在病情恶化前可持续本品的治疗。在[[临床试验]]中，治疗最长可持续2年；但最佳治疗持续时间未知。

【禁忌】1、对本品及辅料过敏者禁用。 2、由于替莫唑胺与[[达卡巴嗪]]均代谢为MTIC，对达卡巴嗪过敏者禁用。

【注意事项】对儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

对本品胶囊中任何成分有过敏反应史的患者禁用。同时本品还禁用于对达卡巴嗪(DTIC)有过敏反应史的患者，因为这两种药物都代谢为MTIC。

以[[妊娠]]的危险等级为D类。动物实验表明，替莫唑胺可能引起[[胎儿]]伤害。如果在[[妊娠期]]间用药或在用药期间[[怀孕]]，应告知对胎儿的伤害。建议育龄妇女在进行本品治疗期间避免怀孕。虽未知本品是否从乳汁中[[排泄]]，授乳妇女在用药期间应停止哺乳。

动物实验和体外实验表明，本品有致癌、致畸和生殖毒性。治疗时必须注意。

对重度[[肝肾]]功能不全的患者和70岁以上患者给药时，应谨慎。

不得[[咀嚼]]和打开胶囊。如果无意间打开或破坏了胶囊，须对胶囊内容物万分小心，避免吸入或与皮肤、粘膜接触。应避免让儿童和宠物接近本品。

[[药物过量]]时，需进行血液学检查。必要时应采取支持治疗措施。

[[分类:药品]][[分类:药理学]][[分类:抗肿瘤药]][[分类:烷化剂]]

替莫唑胺 - 版本历史

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