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普纳替尼 - 版本历史
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! colspan="2" style="background-color:#d3d3d3; text-align:center; font-size:120%;" | 普纳替尼 (Ponatinib)<br />
|-<br />
| colspan="2" style="text-align:center;" | [[File:Ponatinib_structure.svg|220px|frameless]]<br /><small>普纳替尼化学结构式</small><br />
|-<br />
! style="text-align:left;" | 药物类型<br />
| 第三代[[酪氨酸激酶抑制剂]] (TKI)<br />
|-<br />
! style="text-align:left;" | 商品名<br />
| Iclusig<br />
|-<br />
! style="text-align:left;" | 研发公司<br />
| [[阿里亚德]] (Ariad) / [[武田药品]] (Takeda)<br />
|-<br />
! style="text-align:left;" | 给药途径<br />
| 口服<br />
|-<br />
! style="text-align:left;" | 化学式<br />
| C<sub>29</sub>H<sub>22</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<br />
|-<br />
! style="text-align:left;" | 摩尔质量<br />
| 532.56 g·mol<sup>−1</sup><br />
|-<br />
! style="text-align:left;" | 关键靶点<br />
| BCR-ABL (含T315I突变), VEGFR, FGFR, SRC<br />
|-<br />
! style="text-align:left;" | 适应症<br />
| [[慢性粒细胞白血病]] (CML)<br>Ph+ [[急性淋巴细胞白血病]] (ALL)<br />
|-<br />
! style="text-align:left;" | 严重副作用<br />
| 动脉血栓栓塞, 肝毒性, 心力衰竭<br />
|-<br />
! style="text-align:left;" | CAS号<br />
| 943319-70-8<br />
|}<br />
<br />
'''普纳替尼'''（English: Ponatinib，商品名：'''Iclusig'''），是一种口服的第三代[[酪氨酸激酶抑制剂]]（TKI）。它被称为“泛BCR-ABL抑制剂”（Pan-BCR-ABL inhibitor），是目前唯一能有效克服'''T315I突变'''的上市药物。<br />
<br />
该药物主要用于治疗对第一代（[[伊马替尼]]）和第二代TKI（[[达沙替尼]]、[[尼洛替尼]]）均耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病（CML）及费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）患者。<br />
<br />
== 研发背景与机制 ==<br />
在CML的治疗中，激酶结构域的'''T315I突变'''（第315位的苏氨酸突变为异亮氨酸）被称为“守门员突变”（Gatekeeper mutation）。由于异亮氨酸侧链的空间位阻效应，它阻止了伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼进入ATP结合位点，导致严重的耐药性。<br />
<br />
* '''结构设计'''：普纳替尼通过基于结构的药物设计（Structure-based drug design），在分子结构中引入了一个碳-碳三键（炔键）连接链。这种线性结构巧妙地避开了T315I突变产生的空间位阻，使其能够紧密结合突变后的激酶<ref name="OHare2009">O'Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, et al. AP24534, a pan-BCR-ABL kinase inhibitor with potent activity against drug-resistant mutants and T315I-mutant cells. ''Cancer Cell''. 2009;16(5):401-412.</ref>。<br />
* '''多靶点'''：除了BCR-ABL，普纳替尼还抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、SRC等激酶。<br />
<br />
== 临床应用 ==<br />
基于关键的PACE II期临床试验结果，普纳替尼获批上市。<br />
* '''适应症'''：<br />
# 携带'''T315I突变'''的CML（慢性期、加速期或急变期）或Ph+ ALL患者。这是该药最核心的应用场景。<br />
# 对所有其他现有TKI（伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼）均不耐受或无效的CML/Ph+ ALL患者。<br />
<br />
== 安全性与黑框警告 ==<br />
普纳替尼虽然疗效显著，但其安全性问题（特别是心血管风险）备受关注。<br />
* '''动脉闭塞事件 (AOE)'''：这是最严重的副作用。临床试验显示，高剂量的普纳替尼会显著增加动脉血栓（如心脏病发作、中风、肢体缺血）的风险。这导致该药曾短暂被FDA暂停销售，后在增加'''黑框警告'''和修改剂量策略后恢复<ref name="Cortes2018">Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, et al. Ponatinib efficacy and safety in Philadelphia chromosome-positive leukemia: final 5-year results of the phase 2 PACE trial. ''Blood''. 2018;132(4):393-404.</ref>。<br />
* '''其他副作用'''：高血压、胰腺炎、肝毒性、心力衰竭。<br />
* '''剂量优化'''：为了平衡疗效与风险，目前的治疗策略通常建议在患者达到主要细胞遗传学反应（MCyR）后，考虑降低剂量（如从 45mg/日 降至 15mg/日）。<br />
<br />
== 参见 ==<br />
* [[慢性粒细胞白血病]]<br />
* [[酪氨酸激酶抑制剂]]<br />
* [[伊马替尼]]<br />
* [[耐药性]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /><br />
<br />
[[Category:抗肿瘤药物]]<br />
[[Category:酪氨酸激酶抑制剂]]<br />
[[Category:有机氟化合物]]</div>
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