112.247.67.26：以“药理作用　 {{百科小图片|bk6ff.jpg|普特彼}}他克莫司治疗特应性皮炎的作用机制还不清楚。虽然对他克莫司的作用机...”为内容创建页面

2014-02-05T07:59:25Z

以“药理作用　 {{百科小图片|bk6ff.jpg|普特彼}}他克莫司治疗特应性皮炎的作用机制还不清楚。虽然对他克莫司的作用机...”为内容创建页面

新页面

药理作用　

{{百科小图片|bk6ff.jpg|[[普特彼]]}}[[他克莫司]]治疗[[特应性皮炎]]的作用机制还不清楚。虽然对他克莫司的作用机制已有一定了解，但是这些发现与特应性皮炎的临床关系还不明确。（咨询电话：020*87607619）他克莫司已被证实可以抑制T[[淋巴细胞]][[活化]]，首先与细胞内[[蛋白]]FKBP-12结合，形成由他克莫司-FKBP-12、钙、[[钙调蛋白]]和[[钙调磷酸酶]]构成的[[复合物]]，从而抑制钙调磷酸酶的[[磷酸酶]]活性，阻止活化T[[细胞核]][[转录因子]]（NF-AT）的去[[磷酸]]化和[[易位]]，NF-AT这种核成分会启动[[基因]][[转录]]形成[[淋巴因子]]（例如IL-2，γ[[干扰素]]）。他克莫司还可以抑制编码IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-?的基因的转录，所有这些因子都参与早期阶段的T[[细胞]]活化。此外，他克莫司可以抑制[[皮肤]][[肥大细胞]]和[[嗜碱性粒细胞]]内已合成介质的释放，下调朗格罕[[细胞表面]]FCεRI的表达。

毒理作用　

在为期26周的[[大鼠]]实验和为期28天的家兔实验中，每天外用他克莫司软膏（0.03% - 1%）后，在[[显微镜]]下观察到皮肤变化（[[增生]]、[[表皮]]空泡形成、[[棘层肥厚]]、浅表[[炎症]]）。由于这些皮肤变化与他克莫司浓度不相关，也见于[[赋形剂]]组，而空白对照组极少见，因而被认为与赋形剂有关而与他克莫司本身无关。在大鼠中外用高浓度软膏（基本上≥0. 3%）观察到全身[[毒性反应]]，与经口服或[[静脉]]摄入后相似。　

在为期52周的尤卡坦微型猪局部实验中，肉眼或显微镜下所见的改变均被认为与外用他克莫司（0.03%?0.3%）无关，因为在赋形剂对照组也观察到同样的改变。在对豚鼠进行的实验中，他克莫司软膏（0.03%?3%）不诱发接触过敏或光敏化反应，对白化无毛小鼠也不诱发皮肤光毒性。　

在对[[细菌]]（[[沙门氏菌]]和[[大肠杆菌]]）或哺乳动物细胞（中国[[仓鼠]]肺细胞）进行的体外致突变试验、体外CHO/HGPRT致突变试验、以及对小鼠进行的体内[[染色体畸变]]试验中，都未发现他克莫司具有遗传[[毒性]]的证据。他克莫司不会引起[[啮齿类动物]][[肝细胞]]发生非预期的DNA合成。　

对雌性和雄性大鼠以及小鼠进行了他克莫司全身给药的致癌性研究。在对小鼠进行为期80周和对大鼠进行为期104周的试验中，当日剂量分别达到3mg/kg体重（以AUC（[[药时曲线]]下面积）计相当于人用最大推荐剂量的9倍）和5mg/kg体重（以AUC计相当于人用最大推荐剂量的3倍）时，发现[[肿瘤发生]]率与他克莫司的剂量无关。　

对小鼠进行了一项为期104周的外用他克莫司软膏（0.03%?3%）皮肤[[致癌作用]]研究，他克莫司的剂量相当于1.1?118mg/kg/天或3.3?354mg/m2/天。在这项研究中，皮肤[[肿瘤]]的发生率极低，而且在室内光线条件下局部使用他克莫司软膏不会引起皮肤肿瘤形成。然而，小[[鼠皮]]肤致癌作用研究发现，接受高剂量的雄鼠（25/50）和雌鼠（27/50）的多形性[[淋巴瘤]]的发生率、以及接受高剂量的雌鼠（13/50）的未分化淋巴瘤的发生率的升高有统计学意义。在小鼠皮肤致癌性试验中，当每日给药剂量为3.5mg/kg（0.1％他克莫司软膏）（以AUC计相当于人用最大推荐剂量的26倍）时观察到淋巴瘤，当每日给药剂量为1.1mg/kg（0.03％他克莫司软膏）（以AUC计相当于人用最大推荐剂量的10倍）时未发现与用药相关的肿瘤。　

为期52周的光致癌性研究表明，无毛小鼠外用含量为0.1％及以上的他克莫司软膏，同时接受[[紫外线]]照射（给药及照射时间为40周，随后观察12周），其皮肤肿瘤发生的中位时间缩短。　

对外用他克莫司未进行过[[生殖]][[毒理学]]研究。给雄性和雌性大鼠口服他克莫司进行研究发现，大鼠生殖能力未受损伤。在雄性和雌性大鼠交配前和交配期间、以及母鼠在[[妊娠]]和[[哺乳期]]间，分别喂服1.0mg/kg他克莫司（以体表面积计，相当于人用最大推荐剂量的0.12倍]，结果出现[[死胎]]和对雌性大鼠生殖的[[不良反应]]，表现为着床[[胚胎]][[流产]]率升高、未娩出和产出后不能存活的幼鼠数量增加。当给药剂量为3.2mg/kg（以体表面积计，相当于人用最大推荐剂量的0.43倍）时，他克莫司与母鼠、公鼠的毒性和生殖毒性有关，表现为在[[发情期]]、[[分娩]]、幼鼠生存能力、幼鼠[[畸形]]等方面的不良反应。

【药代动力学】　

综合对49例成年特应性皮炎患者进行的两项药代动力学研究的结果表明，局部应用0.1%浓度的本品后，他克莫司会被吸收。单次或多次应用0.1%浓度的本品后，血中他克莫司峰浓度介于检测不出至20 ng/ml之间，49例患者中有45例血[[药峰浓度]]值低于5 ng/ml。对20例儿童特应性皮炎患者(年龄6-13岁)进行的药代动力学研究结果表明，应用0.1%浓度的本品后，所有患者血中他克莫司峰浓度均低于1.6 ng/ml。　

从[[血药浓度]]来看，间歇性局部应用本品长达一年也不会导致他克莫司在全身蓄积。局部应用他克莫司的[[绝对生物利用度]]尚不清楚。以[[静脉注射]]他克莫司的历史数据作对比，特应性皮炎患者局部应用本品的[[相对生物利用度]]低于0.5%。在平均治疗体表面积（BSA）达53%的成人中，局部应用本品后的吸收量（即AUC）约比肾或[[肝移植]]患者将他克莫司作为[[免疫抑制剂]]口服的吸收量低30倍。能引起全身性作用的他克莫司最低血药浓度目前尚不清楚。

本品适用于因潜在危险而不宜使用传统[[疗法]]、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗。 0.03%和0.1%浓度的本品均可用于成人，但只有0.03%浓度的本品可用于2岁及以上的儿童。

【用法与用量】

成人　0.03%和0.1%他克莫司软膏在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，一天两次，持续至特应性皮炎[[症状]]和[[体征]]消失后一周。封包疗法可能会促进全身性吸收，其安全性未进行过评价。本品不应采用封包[[敷料]]外用。儿童　0.03%他克莫司软膏在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，一天两次，持续至特应性皮炎症状和体征消失后一周。封包疗法可能会促进全身性吸收，其安全性未进行过评价。本品不应采用封包敷料外用。

【不良反应】　

在分别有12例和216例健康志愿者参加的临床研究中，未发现药物具有光毒性和光[[致敏]]性。　

在对198例健康志愿者进行的接触致敏研究中，有一例出现接触致敏的迹象。　

在三项随机赋形剂对照研究和两项长期安全性研究中，分别有655例和571例患者接受了本品治疗。下表列举了三项设计相同、为期12周研究中、赋形剂组、0.03%和0.1%浓度的本品治疗组校正后不良事件发生率，以及两项长达一年的安全性研究中未经校正的不良事件发生率，不考虑这些不良事件是否与研究药物有关。 ↑可能与使用本品有关。儿童12周研究中共发生4例[[水痘]]；成人12周研究中有1例出现唇部[[带状疱疹]]；儿童开放性研究中发生7例水痘和1例带状疱疹；成人开放性研究中发生2例带状疱疹。通常为[[疣]]”。在各种[[临床试验]]中发生率大于或等于1%的其它不良事件包括[[秃发]]、ALT或AST升高、[[过敏样反应]]、[[心绞痛]]、[[血管神经性水肿]]、[[厌食]]、[[焦虑]]、[[心律失常]]、[[关节痛]]、[[关节炎]]、[[胆红素血症]]、[[乳房]]疼痛、[[蜂窝]]组织炎、[[脑血管意外]]、[[唇炎]]、[[寒颤]]、[[便秘]]、[[肌酐]]升高、[[脱水]]、[[抑郁]]、[[头晕]]、[[呼吸困难]]、[[耳痛]]、皮肤[[瘀斑]]、[[水肿]]、[[鼻出血]]、未治疗部位病情加重、眼部不适、[[眼痛]]、[[疖]]肿、[[胃炎]]、[[疝气]]、[[高血糖]]症、[[高血压]]、[[低血糖症]]、[[缺氧]]、[[喉炎]]、[[白细胞增多症]]、[[白细胞减少]]、[[肝功能]]试验异常、[[肺部疾病]]、[[全身不适]]、[[偏头痛]]、[[颈部]]疼痛、[[神经炎]]、[[心悸]]、[[感觉异常]]、外周[[血管异常]]、光敏反应、处理过程的[[并发症]]、皮肤脱色、出汗、[[味觉]]异常、牙齿[[疾病]]、[[意外妊娠]]、[[阴道]][[念珠菌病]]、[[血管扩张]]和[[眩晕]]。

【[[禁忌症]]】　对他克莫司或制剂中任何其他成分有过敏史的患者禁用本品。

【注意事项】

一般注意事项　本品在临床上对[[感染性]]特应性皮炎的安全性和有效性未进行过评价。在开始使用本品治疗前，应首先清除治疗部位的[[感染]]灶。特应性皮炎患者易患浅表皮肤感染，包括[[疱疹性湿疹]]（卡波济[[水痘样疹]]），使用本品治疗可能会增加[[带状疱疹病毒]]感染（水痘或带状疱疹）、[[单纯疱疹病毒]]感染或疱疹性湿疹发生的风险。如果存在这些感染，应对本品治疗的利益与风险的平衡进行评估。　

在临床研究中报告了33例[[淋巴结病]]（占0.8%）通常与感染有关（尤其是[[皮肤感染]]），在给予相应[[抗生素]]治疗后缓解。这33例患者中大多数有明确的病因，或最终消退。接受免疫抑制剂治疗（例如全身性使用他克莫司）的[[器官移植]]患者发生淋巴瘤的危险性增加，因此，接受本品治疗并出现淋巴结病的患者应调查其淋巴结病的病因。如果没有明确找到淋巴结病的病因，或患者同时患有急性传染性[[单核细胞增多症]]，应考虑中断使用本品。对发生淋巴结病的患者应进一步观察以确保淋巴结病消退。　

紫外线致癌作用的增强不一定依赖于光毒性作用机制。尽管没有观察到对人体的光毒性（参见不良反应），但在一项动物光致癌性研究中，本品缩短了皮肤肿瘤发生的时间（见非临床毒理研究）。因此，患者应尽量减少或避免自然光或人工光源照射。　

外用本品可能会引起局部症状，如皮肤烧灼感（灼热感、刺痛、疼痛）或[[瘙痒]]。局部症状最常见于使用本品的最初几天，通常会随着特应性皮炎受累皮肤好转而消失。应用0.1%浓度的本品治疗时，90%的皮肤烧灼感持续时间介于2分钟至3小时（中位时间为15分钟）之间，90%的[[瘙痒症]]状持续时间介于3分钟至10小时（中位时间为20分钟）之间。　

不推荐使用本品治疗Netherton[[综合征]]患者，因为可能会增加他克莫司的全身性吸收。本品对弥漫性[[红皮病]]患者治疗的安全性尚未建立。患者须知　使用本品的患者应接受下列信息和指导：　

1．患者应在医生的指导下使用本品。本品仅供外用。和任何外用药一样，患者或护工在用药后应洗手，如果手部不是治疗区的话。　

2．在使用本品期间，患者应减少或避免自然阳光或人工太阳光（晒床或UVA/UVB治疗）。　

3．患者不应将本品用于处方以外的疾病。　

4．患者应向医生报告不良反应的症状。　

5．沐浴或淋浴后应等皮肤完全干燥后再应用本品。

【[[药物相互作用]]】

对本品局部应用的药物相互作用未进行过研究。由于吸收量极少，本品不太可能与全身性给药的药物发生相互作用，但是也不能完全排除。[[皮炎]]较广泛的患者和/或红皮病患者合用已知的CYP3A4[[抑制剂]]时应当谨慎，这些药物的例子包括[[红霉素]]、[[伊曲康唑]]、[[酮康唑]]、[[氟康唑]]、[[钙通道阻滞剂]]和[[西米替丁]]等。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

致畸作用：妊娠用药分级C

目前还未对妊娠妇女局部应用本品进行过足够的适当对照的研究。本品用于[[怀孕]]妇女的经验也非常有限，尚不足以对其在[[妊娠期]]间应用的安全性进行评价。　

对大鼠和家兔进行过全身性服用他克莫司的生殖毒性研究，当给母体口服毒性剂量的药物时[[胎儿]]产生不良反应。在胚胎器官形成阶段给家兔口服剂量为0.32和1.0mg/kg的他克莫司（以体表面积计，分别相当于人用最大推荐剂量的0.04和0.12倍），对母兔产生毒性反应，而且流产率升高。只是在更高剂量组见到有胎儿畸形和[[发育异常]]的比例升高。在胚胎器官形成阶段给大鼠口服剂量为3.2mg/kg的他克莫司，对母鼠产生毒性反应，并导致后期再吸收增加、产活胎数量减少、幼鼠体重和发育能力降低。在过了胚胎器官形成期后以及在哺乳期间，给妊娠大鼠口服1.0和3.2mg/kg（以体表面积计，相当于人用最大推荐剂量的0.04和0.12倍）的他克莫司，可导致幼鼠体重下降。　

未见到雄性或雌性动物生殖能力降低。　

未对妊娠妇女全身性应用他克莫司进行过适当对照的研究。他克莫司可通过[[胎盘]]，在妊娠期间全身性服用他克莫司会导致[[新生儿]]高血钾和[[肾功能]]紊乱。在妊娠期间只有在治疗对母亲的益处大于对胎儿的潜在危害时，才能使用本品。　

虽然局部应用本品后他克莫司的全身吸收相对于全身性用药来说极少，但已知他克莫司可分泌至乳汁。由于可能会对哺乳[[婴儿]]造成严重不良反应，因此应根据药物治疗对母亲的重要性来决定是停止哺乳还是停止用药。

【儿童用药】　

0.03%浓度的本品可用于2岁及以上的儿童患者。已经进行的两项III期[[儿科]]临床研究共有606例年龄在2-15岁的患者参加：一项为12周随机赋形剂对照的研究，另一项为为期一年的开放式长期安全性研究，其中有330例患者年龄在2-6岁间。　

儿童患者应用本品最常见的不良反应是皮肤灼热感和瘙痒（见不良反应）。除此之外，与赋形剂相比，接受0.03%浓度的本品治疗的患者发生较少见的（发生率小于5%）不良事件如带状疱疹（主要是水痘）和囊[[疱疹]]的频度更高。在为期一年的长期安全性研究中，共有255例儿童患者接受本品治疗，不良事件（包括感染）的发生率并没有随用药时间的延长或用药剂量的增加而增加。在接受本品治疗的491例儿童患者中，3例（占0.6%）出现疱疹性湿疹。由于本品在2岁以下儿童患者中的安全性和疗效尚未确立，因此不推荐该年龄组患者使用本品。

【老年患者用药】　

在III期临床试验中，有25例年龄在65岁及以上的患者接受了本品治疗。这些患者发生不良事件的情况与其它成年患者一致。

【[[药物过量]]】　

本品不能用于口服。口服本品可出现与全身性应用他克莫司相关的不良反应。一旦误服，应寻求医生帮助。

[[分类:药品]][[分类:药学]]

普特彼 - 版本历史

112.247.67.26：以“药理作用 {{百科小图片|bk6ff.jpg|普特彼}}他克莫司治疗特应性皮炎的作用机制还不清楚。虽然对他克莫司的作用机...”为内容创建页面

112.247.67.26：以“药理作用　 {{百科小图片|bk6ff.jpg|普特彼}}他克莫司治疗特应性皮炎的作用机制还不清楚。虽然对他克莫司的作用机...”为内容创建页面