112.247.109.102：以“戈谢病(Gauchers disease，GD)是溶酶体贮积病(lysosomal storage disease，LSD)中最常见的一种，为常染色体隐性遗传病，引起...”为内容创建页面

2014-01-27T05:31:15Z

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[[戈谢病]](Gauchers disease，GD)是[[溶酶体]]贮[[积病]](lysosomal storage disease，LSD)中最常见的一种，为[[常染色体隐性遗传病]]，引起不正常的[[葡萄糖]]脑苷脂在网状内皮细胞内[[积聚]]。法国皮特医生Phillipe Gaucher在1882年首先报道，50年后Aghion报道戈谢病是由于葡[[糖脑苷脂]](glucocerebroside，G.C.)在肝、脾、[[骨骼]]和中枢[[神经系统]]的单核-[[巨噬细胞]]内蓄积所致。Brady等在1964年发现葡糖脑苷脂的贮积是由β-[[葡糖苷酶]](β-glucosidase)-葡糖脑苷[[酯酶]](glucerebrosidase，GBA)缺乏所致，为戈谢病的诊断和治疗提供了理论依据。
==戈谢病的病因==
(一)发病原因

GD为[[常染色体隐性遗传]]性[[疾病]]。是由于β-[[葡糖苷酶]]-葡糖脑苷[[酯酶]]缺乏致葡[[糖脑苷脂]]在肝、脾、[[骨骼]]和中枢[[神经系统]]的[[单核巨噬细胞]]内蓄积。此病的根本缺陷在于缺乏[[葡萄糖]]脑苷脂酶的活性，此酶能把葡萄糖脑苷脂分解成葡萄糖和[[神经酰胺]]。常在儿童期发病，但亦有许多在[[婴儿期]]和成年期发病.典型的[[病理学]]特征是广泛的[[网状细胞]][[增生]],[[细胞]]充满葡萄糖脑苷脂和[[纤维细胞]]浆,细胞变形，有一个或几个[[细胞核]]偏离细胞中心，这些细胞可在肝,脾,[[淋巴结]]及[[骨髓]]中被发现。

(二)发病机制

[[溶酶体]](lysosome)是一种[[细胞器]]，即细胞内的[[超微结构]]，为单层包被的[[囊泡]]，外面是一层[[脂蛋白]]膜。它是细胞的处理与回收系统。内部液体呈酸性，含有60多种酸性[[水解酶]]，可降解各种[[生物]]大分子，如[[核酸]]、[[蛋白质]]、[[脂质]]、黏多糖及[[糖原]]等。组成细胞的各种生物大分子都处于[[动态平衡]]中，不断被分解又不断被再合成。通过[[内吞作用]]摄入的生物大分子也需要分解成不同的组分后，才能被利用。这些大分子的分解都是在溶酶体中进行的。

溶酶体中的每一种酶皆有各自的编码[[基因]]。每一种酶的缺陷直接导致某一特定的生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积。其共同结果都是溶酶体随之发生[[肿胀]]，细胞也变得臃肿失常，细胞功能受到严重影响，最终导致疾病，称为[[溶酶体贮积症]](lysosomal storage disease，LSD)。

葡糖脑苷酯酶是一种可溶性的[[糖脂]]类物质，是细胞的组成成分之一，在体内广泛存在。正常人每克脾组织(湿重)含GC 60～280µg，而GD患者可高达3～40.5mg。[[生理]]情况下，来源于[[衰老]]死亡的组织细胞的葡糖脑苷酯被单核[[巨噬细胞]]吞噬后，在溶酶体[[内经]]GBA作用水解生成葡萄糖和[[神经]][[酰基]][[鞘氨醇]](ceramide)。

脑组织中蓄积的GC主要来源于[[神经节苷脂]](ganglioside)，此外尚可来源于体内，如肝、肾和[[肌肉]]等各种组织。由于GBA[[基因突变]]导致体内无GBA生成或生产的GBA无活性，造成单核巨噬细胞内的GC不能被有效水解，大量GC在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和脑组织的单核巨噬细胞中蓄积，形成典型的戈谢细胞。

[[戈谢病]]致病基因位于1号[[染色体]]。目前已经发现，许多不同的GBA[[点突变]]与发病有关。编码GC的基因位于[[常染色体]]1q21，基因长7kb，含有8个[[外显子]]。在此基因下游16kb处有一高度[[同源]]的[[假基因]]。GD患者可见到[[错义突变]]、[[剪接]][[突变]]、转移突变、基因缺失、基因与假基因融合等。以错义突变最常见，导致GC的[[催化]]功能和稳定性下降。不同人种[[基因型]]的[[变异]]不同，如Ashkenzi犹太人群体中N370S最常见，仅见于Ⅰ型患者，[[纯合子]]病情轻。而在亚洲人群中则无这种变异型。L444P在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型患者中均可见到纯合子病情重，常有神经系统[[症状]]。GD患者中已确定的基因突变有100余种，中国人GD的基因型已报道10例，其中5例Ⅰ型为G46E/L444P，F37V/L444P，N188S/L444P、Y205S/L444P及R48W/R120W;2例Ⅱ型均为F213I/L444P;3例Ⅲ型为N409H/N409H，G202R/N409H及L444P/L444P，其中以L444P基因型最常见，在等位基因中占领40%，并出现在各型GD中。F37V及Y205C为中国人特有的新生突变。
==戈谢病的症状==
任何年龄自出生至80岁均可发病，但以少年儿童多发，7岁以下更多。可分为三型：

1.成人型(Ⅰ型) 为本病最常见类型，也是[[脂质贮积病]]中常见者。犹太人(Ashkenazi-Jewish民族)中多见，但各民族中均有。在美国估计每年儿童患者不到5000例。任何年龄均可起病，常以[[脾脏]]大就医。进展可快可慢，进展慢者，脾脏大尤甚，有时有脾[[梗死]]或[[脾破裂]]而发生[[急腹症]][[症状]]。[[肝脏]]呈进行性肿大，但不如脾脏肿大明显。病程久者，[[皮肤]]及[[黏膜]]呈[[茶黄]]色，常误诊为[[黄疸]]，暴露部位如颈、手及[[小腿]]最明显，呈棕黄色。[[眼球]][[结膜]]上常有楔形[[睑裂斑]]，底在[[角膜]]边缘，尖指向内、[[外眦]]，初呈黄白色，后变为棕黄色。肺累及时可影响[[气体交换]]而出现症状。晚期患者四肢可有[[骨痛]]，甚而[[病理性骨折]]，以[[股骨下端]]最常见，也可累及[[股骨颈]]及[[脊柱骨]]。有[[脾功能亢进]]时可因[[血小板减少]]而有[[出血倾向]]。小儿患者身高及体重常受影响。

2.[[婴儿]]型(Ⅱ型) 患儿自生后即可有肝大、[[脾大]]，3～6个月时已很明显，有吸吮、[[吞咽困难]]，[[生长发育]]落后表现。[[神经系统]]症状突出，[[颈强直]]、头后仰、肌张力增高、[[角弓反张]]、踺[[反射亢进]]，最后变为[[软瘫]]，无反应。[[脑神经]]受累时可有内斜，[[面瘫]]等症状。易并发[[感染]]。由于病程短暂，多于[[婴儿期]]死亡，因此肝、脾脏肿大不如成人型明显，无[[皮肤色素沉着]]，[[骨骼]]改变不显著。

3.幼年型(Ⅲ型) 常于2岁至[[青少年期]]发病，脾大常于体检时发现，一般呈中度肿大。病情进展缓慢，逐渐出现[[中枢神经系统]]症状，如：[[肌阵挛]]性[[抽搐]]、动作不协调、[[精神错乱]]，最后卧床不起。肝脏常轻微肿大，但也可进行性肿大而出现[[肝功能]]严重损害。

根据肝大、脾大或有中枢神经系统症状、[[骨髓检查]]见有典型戈谢[[细胞]]、[[血清酸性磷酸酶]]增高可做出初步诊断。进一步确诊应做[[白细胞]]或皮肤[[成纤维细胞]]GC活性测定。值得注意的是，有时在[[骨髓]]中看到一种与戈谢细胞很相似的假戈谢细胞(pseudo gaucher’s cell)，它可出现在[[慢性粒细胞白血病]]、[[地中海贫血]]、[[多发性骨髓瘤]]、[[霍奇金淋巴瘤]]、[[浆细胞]]样[[淋巴瘤]](plasmocytoid lymphoma)及慢性髓性[[白血病]]。它与戈谢细胞的不同点是[[胞质]]中无典型的管样结构。鉴别诊断时可做GC[[酶活性]]测定。

[[脑电图检查]]可早发现神经系统[[浸润]]，在神经系统症状出现前即有广泛异常波型。Ⅲ型患者在未出现神经系统症状前很难与I型鉴别。通过脑电图检查可预言患者将来是否有可能出现神经系统症状。

[[产前诊断]]：患者的母亲再次[[妊娠]]时可取[[绒毛]]或[[羊水细胞]]经酶活性测定做产前诊断，若患者的[[基因型]]已确定，也可做产前[[基因诊断]]。

典型的细胞可以在骨髓，脾[[穿刺]]或肝活检的[[标本]]中发现。[[细胞培养]]无脑苷[[酯酶]]的活性则可明确诊断，[[戈谢病]]可以通过[[羊膜穿刺术]]或绒毛取样而进行产前诊断.[[DNA]]技术可以诊断特定的戈谢病[[等位基因]]，编码[[葡萄糖]]苷酸的[[基因定位]]于人类[[染色体]]的Iq21位。
==戈谢病的诊断==

===戈谢病的检查化验===
1.[[血常规]] 可正常，[[脾功能亢进]]者可见三系减少，或仅[[血小板减少]]。

2.[[骨髓]][[涂片]] 在片尾可找到戈谢[[细胞]]，这种细胞体积大、直径约20～80μm，有丰富[[胞浆]]，内充满交织成网状或洋葱皮样条纹结构，有一个或数个偏心核;[[糖原]]和[[酸性磷酸酶]][[染色]]呈[[强阳性]]的[[苷脂]][[包涵体]]。此外，在肝、脾、[[淋巴结]]中也可见到。

3.酶学检查 GC是一种外周膜蛋白，在人类细胞中常与激活蛋白Saposin C聚集在一起。当测[[酶活性]]时，需加[[去污剂]][[牛磺胆酸钠]]将其溶解。测患者的[[白细胞]]或[[皮肤]][[成纤维细胞]]中GC活性可对GD做确诊。此法也用于[[产前诊断]]。通过测[[绒毛]]和[[羊水细胞]]中的酶活性，判断[[胎儿]]是否正常。

患儿父母为[[杂合子]]，其酶活性介于正常人与患儿之间。由于杂合子的酶活性与正常低限有重叠，因此不能用于杂合子的检查。

少数GD患者酶活性正常，则应考虑为激活蛋白Saposin C的缺陷。它能增强GC水解4MU/GLC的能力。

GD患者[[血浆]]中多种酶活性升高，包括酸性磷酸酶及其他[[溶酶体]]酶，如[[氨基己糖苷酶]]。这些将支持GD的诊断。

β-葡[[糖脑苷脂]]酶活性测定通常采用外周血白细胞或培养皮肤成纤维细胞进行。由于人体组织中含有多种β-[[葡糖苷酶]]，如所选的方法不当，则结果不尽可靠，必须注意。

4.皮肤成纤维细胞GC与[[半乳糖]]脑苷脂的比值正常值为0.16±0.08。Ⅰ型病人的比值降至0.04±0.02。

5.[[基因诊断]] 优于酶学诊断，它是定性而酶学诊断是定量，而且[[标本]]稳定。通过突变型的分析可推测[[疾病]]的预后，如筛查L444P可确诊GD，由N370S[[基因型]]患者，既是[[纯合子]]，预后也好，一般无神经系统[[症状]]。患儿基因型确定后，其母再次[[妊娠]]时可做产前基因诊断，也可于杂合子检出。

基因诊断可用两步PCR法。基因型与临床[[表型]]之间没有确定的联系。

6.其他应做[[肝功能]]及[[凝血]]项检查等。戈谢细胞检查患儿骨髓、脾、肝或淋巴结穿刺液均可供检测。

1.[[X射线]]检查 [[广泛性骨质疏松]]影响[[股骨]]、[[肱骨]]、[[腓骨]]等。表现为海绵样多孔透明区改变、虫蚀样[[骨质破坏]]、骨干扩宽或在[[股骨下端]]可见扩宽的“三角烧瓶样”[[畸形]];[[骨皮质变薄]]，并有化骨核愈合较晚等[[发育障碍]]现象。

2.[[脑电图检查]] 可早发现[[神经系统]][[浸润]]。

3.[[B超]]检查可提示[[肝脾肿大]]。
===戈谢病的鉴别诊断===
本病应与下列[[疾病]]作鉴别。

1.[[尼曼-皮克病]]([[鞘磷脂]]贮积症) 见于[[婴儿]]，且肝、脾也肿大，但此病肝大比[[脾大]]明显;[[中枢神经系统]][[症状]]不如[[戈谢病]]显著。主要鉴别点为此病[[黄斑部]]有[[樱桃]]红色斑点，[[骨髓]]中所见特殊[[细胞]]与戈谢病显著不同，且[[酸性磷酸酶]]反应为阴性，结合其他[[组织化学]][[染色]]可资鉴别。

2.某些[[代谢性疾病]] 如[[脂质贮积病]]中的GM1[[神经节苷脂贮积症]]，[[岩藻糖苷贮积症]]及[[黏多糖贮积症]]IH型(Hurler[[综合征]])，均有肝大、脾大及[[神经系统]]表现，但GM1神经节苷脂贮积症50%，有黄斑部樱桃红色斑，骨髓中有泡沫细胞，三者均有丑陋面容、舌大、[[心脏肥大]]，[[X射线]]片均有多发性骨发育不良改变，岩藻糖苷贮积症尚有[[皮肤增厚]]及[[呼吸困难]]等。

3.具有[[肝脾肿大]]的疾病如[[血液]]病中的[[白血病]]、[[霍奇金病]]、汉-许-克病(Hand-Schüller-Christian disease)、重型[[珠蛋白生成障碍性贫血]]，鉴别一般不困难。汉-许-克病除肝大、脾大外，尚有[[骨骼]]缺损及(或)突眼及(或)[[尿崩症]]。另外，尚应与[[黑热病]]及[[血吸虫病]]鉴别。

4.具有戈谢细胞的疾病戈谢细胞可见于[[慢性粒细胞白血病]]、重型珠蛋白生成障碍性贫血、[[慢性淋巴细胞白血病]]，此类患者中β-葡[[糖脑苷脂]]酶正常，但由于[[白细胞]]太多，如慢性粒细胞白血病中[[神经鞘]]脂的日[[转换率]]为正常的5～10倍;重型珠蛋白生成障碍性贫血时，[[红细胞]]的神经鞘脂转换率也增加，超越组织巨噬系统的[[分解代谢]]能力，而出现葡糖脑苷脂的沉积，形成戈谢细胞。[[艾滋病]]及[[分枝杆菌]]属[[感染]]及霍奇金病时也可有戈谢细胞。鉴别有赖于临床、辅助检查及β-葡糖脑苷脂酶的测定。

5.[[脾脏]][[淋巴瘤]]/白血病：镜下脾脏内为弥漫一致的淋巴瘤细胞/[[白血病细胞浸润]]，[[免疫]][[表型]]可见异型瘤细胞[[克隆]]性生长。对无法解释的肝脾肿大和轻度[[贫血]]或伴有进行性发育迟钝、智力减退、[[病理性骨折]]者应想到该病的可能，骨髓穿刺[[涂片]]、切除[[标本]][[病理]]切片查到Gaucher细胞，有助于该病诊断，确诊依赖血白细胞及[[皮肤]]纤维[[母细胞]]培养，以[[同位素标记]]的[[葡萄糖]][[苷脂]]作[[底物]]，行β-葡萄糖苷脂酶活力测定，葡萄糖[[苷酶]]活力&lt;20%([[携带者]]为60%以下)，而[[血清酸性磷酸酶]]活力高。
==戈谢病的并发症==
1.主要[[并发症]]为脾[[梗死]]或[[脾破裂]]而危及生命。[[脾脏]]正常结构遭破坏和[[纤维化]];[[肝脏]]有不同程度的纤维化。

2.合并[[病理性骨折]]，常见于[[股骨下端]][[骨折]]，也可见[[股骨颈]]及[[脊柱骨折]]。

3.脑内的[[颅神经]]核、基底节、[[丘脑]]、[[小脑]]和[[锥体束]]等处的[[神经元]]退行性变等。
==戈谢病的预防和治疗方法==
遗传性[[代谢性疾病]][[产前诊断]](antenatal diagnosis of hereditary metabolic disease)是防止[[遗传病]]发生的有效措施之一，是[[人类遗传学]]知识的实际应用，是优生的重要措施。本症确定患儿[[基因型]]后，其母再次[[妊娠]]可做产前[[基因诊断]]，也可予[[杂合子]]检查。

[[羊膜腔穿刺术]](amniocentesis)可于妊娠中期17～20周通过腹壁进行，[[羊水细胞]]是[[胎儿]]脱落的[[上皮细胞]]，经培养后可做[[酶活性]]测定或[[基因]]分析。此方法造成的胎儿丢失率为0.5%。至今仍然是产前诊断的一个重要手段。

[[绒毛]]来自[[胚胎]][[滋养层]]，可于妊娠10～12周，通过腹壁吸取绒毛。可用于酶活性测定或基因分析。优点是比[[羊膜腔穿刺]]提前了2个月，不必培养，可较早获得产前诊断结果。一旦胎儿患病，孕妇可及时选择[[人工流产]]，后续操作比较容易进行，而且可早日解除孕妇的心理负担。

产前诊断的先决条件是对[[先证者]]做出准确的诊断，母亲再次妊娠时才可能在产前诊断时有目的地查某种酶或某种[[基因检测]]。尤其产前基因诊断，除了缺失和用PCR/[[ASO]]方法能直接检测出[[基因缺陷]]外，其他[[连锁分析]]方法都以[[临床诊断]]为前提。原因就是某些遗传病存在[[遗传异质性]]，同样的[[疾病]][[表型]]可由多个[[基因座]][[突变]]引起，例如[[肌营养不良症]]，较常见的是DMD/BMD，但还有其他[[基因突变]]可导致[[肌营养不良]]。如果临床诊断不准确，用A病的[[多态性]][[位点]]进行B病的基因诊断，势必被引入歧途，导致诊断错误。其次还要避免样品污染，胎儿材料中母源[[DNA]]的污染不容忽视。血性[[羊水]]常是导致诊断错误的根源之一，严重的血性羊水一定要通过培养去除孕妇的[[白细胞]]。绒毛采集后，一定要在[[倒置显微镜]]下检查挑选，剔除[[子宫内膜]]组织。

在产前清楚判明胎儿是否患病，有的还可在孕早期做出产前诊断，在优生上具有“预防”的意义。因可在临床上根据明确的产前诊断结果阻止胎儿出生，它不仅是惟一可行的优生措施，而且能减轻家庭及社会的负担，提高人口素质。
===戈谢病的西医治疗===
(一)治疗

1.一般[[疗法]]注意营养，预防[[继发感染]]。

2.对症治疗 [[贫血]]或[[出血]]多者可予成分[[输血]]、巨脾或[[脾功能亢进症]]状明显者可考虑切脾，但全脾切除后虽可减轻[[腹部]]负担，减轻贫血和[[出血倾向]]，改善发育状态，偶可自行缓解而痊愈，但有加速肝大及[[骨骼]]破坏的可能。故应尽量延迟手术，必要时，可考虑[[部分脾切除术]]。[[骨痛]]可用[[肾上腺皮质激素]]。

3.酶疗法国外近年来采用β-葡[[糖脑苷脂]]酶治疗本病，取得一定疗效。成人型治疗1年后一般情况好转，肝脾明显缩小，[[生长发育]]加快，[[血红蛋白]]升高，[[血小板]]亦缓慢上升，肺部受累者，肺功能亦可得到改善。[[骨病变]]如旧，但发现治疗初期有不伴尿钙增加的低血钙情况，推测骨病变好转可能需较长时间。[[婴儿]]型应用后，肝、脾可缩小，但脑[[症状]]多不能好转。目前对应用剂量及方法尚不统一，初步应用结果认为2.3U/kg，每周3次,[[静脉滴注]]，疗效与60U/kg，每2周1次疗效相似。此提示2周1次的大剂量方法非常不经济，前种方法可降低极为昂贵的药费。婴儿型的剂量一般认为应较大，每月～120U/kg，每周2或3次。此酶的来源有2种：一为来自[[胎盘]]名阿糖脑[[苷酶]](alglucerase)或β-[[葡萄]]脑苷[[酯酶]](ceredase)，另一为重组品，名imiglucerase或cerezyme，各15例[[双盲]]法比较，疗效相仿。

[[静脉]]输入从胎盘中提炼的[[葡萄糖]]脑酯酶可以改善Ⅰ型病人的临床症状,现较通用的方法是每次静脉输入超过1~2小时,每2周1次(剂量因人而异,最初的剂量为每次u/kg).治疗计划(剂量,输入频率及输入速率)还需进一步研究,剂量比[[FDA]]提倡的每2周60u/kg略少是较为合适的.

4.[[骨髓移植]] [[异基因骨髓移植]]治疗能使酶活力上升，肝、脾缩小，戈谢[[细胞]]减少，但手术危险性与疗效必须慎重衡量考虑。

5.[[基因治疗]] 已试用β-葡糖脑苷脂酶的正常[[基因]]插入到自身[[干细胞]]中并进行自身移植，尚需进行继续研究。

(二)预后

Ⅰ型GD进展缓慢，脾切除后可长期存活，智力正常，惟生长发育落后。GBA替代治疗效果显著，预后最好。Ⅰ型GD脾切除后，肝和[[骨髓]]中GC蓄积加快，故可早期死于肺和[[肝功能]]障碍，[[感染]]出血等。

Ⅱ型GD多于发病后1年内死于继发感染，少数可存活2年以上。

Ⅲ型GD多由于[[神经系统]]症状较重，死于[[并发症]]。由于GBA的应用，预后有较大的改观。
==参看==
*[[内分泌科疾病]]
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戈谢病 - 版本历史

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