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2014-02-05T09:07:11Z

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[[安理申]] [[薄膜衣片]]

Aricept

制造商

卫材

英国Boots公司

性状

[[多奈哌齐]]的[[化学]]名称为(±)-2，3-双[[羟基]]-5，6-[[双甲]]氧基-2-｛［1-（苯甲基）-4-呱啶基］甲基｝-1H-茚-1-酮[[盐酸]]盐。分子式为C24H29NO3Cl。分子量为415.96。本药的无[[活性成分]]有单水乳糖、玉米[[淀粉]]、[[微晶纤维素]]、[[羟丙基纤维素]]和硬酯酸镁。

药理作用

[[药效学]] [[盐酸多奈哌齐]]为特异的可逆性[[乙酰胆碱酯酶]][[抑制剂]]，此酶主要存在于脑部。盐酸多奈哌齐在活体外实验对乙酰[[胆碱酯酶]]的抑制作用比对[[丁酰胆碱酯酶]]的抑制作用强1252倍，后者主要存在于中枢[[神经系统]]以外。[[临床试验]]中，阿尔茨海默型[[痴呆病]]人一日一次口服本药5 mg或10 mg ，服药后[[稳态]]时[[乙酰胆碱]][[酶活性]]测定（[[红细胞膜]]）分别被抑制63.6%和77.3%。

盐酸多奈哌齐抑制[[红细胞]]乙酰胆碱酯酶活性（AChE）的作用与其ADAS-cog量表的变化有关，这个量表是一个检查认知功能某些方面的敏感量表。尚没有对盐酸多奈哌齐改变[[疾病]]的原发[[神经病]]理过程的潜力进行过研究。

临床前安全资料：广泛的[[动物试验]]表明，该药除了有胆碱能[[神经]][[兴奋]]的药理作用以外，其它作用很少。在[[细菌]]Ames[[回复突变]]实验或小鼠体外[[淋巴瘤]][[正向突变]]实验中，未发现盐酸多奈哌齐有致畸作用。体外实验中观察到药物有某些致畸作用，但仅在对[[细胞]]有明显[[毒性]]的浓度，及在临床试验病人稳态浓度3000倍以上的浓度时才有此作用。在小鼠体内[[微核]]模型中，盐酸多奈哌齐无致畸作用。在对[[大鼠]]和家兔的长期致癌研究中，没有证据表明有致癌的可能。盐酸多奈哌齐对大鼠[[生殖]]功能无影响，在大鼠和家兔中无致畸性，但当给[[妊娠]]大鼠50倍人用剂量时，对[[死胎]]和仔鼠的早期存活有轻微影响。

药代动力学

[[药动学]] 吸收：口服本药后3-4小时达[[血浆]]峰浓度，血浆浓度和[[药时曲线]]下面积与剂量成正比。[[消除半衰期]]约70小时，所以，多次每日[[单剂量]]给药将缓慢达到稳态。治疗开始后3周内达稳态，稳态后，血浆盐酸多奈哌齐浓度和相应的药效学活性在一日中变化很小。饮食对盐酸多奈哌齐的吸收无影响。

分布：约95%的盐酸多奈哌齐与人[[血浆蛋白结合]]。有活性的[[代谢]]产物6-O-desmethyl donepezil的血浆蛋白结合情况尚不清楚。盐酸多奈哌齐在不同组织中的分布尚未明确研究。但是，在健康成年男性志愿者做的[[放射性]]质量平衡研究中，给予单剂14C-标记的盐酸多奈哌齐240小时后，仍有28%的[[标记物]]未被回收，表明盐酸多奈哌齐和（或）其[[代谢物]]在体内存在10天以上。

代谢/[[排泄]] ：盐酸多奈哌齐以原型由尿排泄，或由[[细胞色素]]P450系统代谢为多种代谢产物，其中某些尚未确定。服用单剂14C-标记的盐酸多奈哌齐5 mg后，血浆放射性（以服用剂量的百分比表示），主要为盐酸多奈哌齐原型（30%），6-O-desmethyl donepezil（11%，唯一具有盐酸多奈哌齐相似活性的代谢物），denepezil-cis-N-oxide(9%)，5-O-desmethyl donepezil(7%)和5-O-desmethyl donepezi的[[葡萄糖醛酸]][[结合物]](3%)。约见57%的总放射物从尿中回收(有17%是没有转化的多奈哌齐)，14.5%从粪便中回收，提示[[生物转化]]和尿排泄为消除的主要途径。尚无证据表明盐酸多奈哌齐和（或）其代谢产物有[[肝肠循环]]。血浆中多奈哌齐浓度以半衰期70小时下降。性别、种族和吸烟史对血浆盐酸多奈哌齐浓度的影响在临床上无显著差异。多奈哌齐的药代动力学还没有在健康的老年人或[[阿尔茨海默病]]病人中进行过正式的研究，但是，病人的平均血浆浓度与年轻的健康志愿者的数值相近。

[[适应症]]

轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。

用法用量

成年/老年人：初始治疗用量5 mg/天，1日1次于晚上睡前口服。5 mg/天的剂量应至少维持1个月，以评价早期的临床反应，及达到盐酸多奈哌齐稳态[[血药浓度]]。用5 mg/天治疗1个月，并做出临床评估后，可以将本药的剂量增加到10 mg/天，1日1次。推荐最大剂量为10 mg，大于10 mg/天的剂量未做过临床试验。停止治疗后，本药的疗效逐渐减退，中止治疗无反跳现象。

[[肾功能]]及轻中度[[肝功能]]损害受损者：盐酸多奈哌齐的消除不受影响，因此这些病人可使用相似剂量方案。

儿童：不推荐将本药用于儿童。

[[不良反应]]

最常见的不良反应（发生率≥ (greater than or equal to) 5%，并且是[[安慰剂]]组的2倍）为[[腹泻]]、[[肌肉]][[痉挛]]、[[乏力]]、[[恶心]]、[[呕吐]]和[[失眠]]。其它常见的不良反应（发生率≥ (greater than or equal to) 5%并且≥ (greater than or equal to) 安慰剂组）为[[头痛]]、疼痛、[[意外伤害]]、普通[[感冒]]、[[腹部]]器官机能紊乱和[[头晕]]。[[晕厥]]、心动过缓和少见的[[窦房传导阻滞]]、[[房室传导阻滞]]和[[癫痫]]也有报道。

几乎没有报道过包括[[肝炎]]的肝功能[[退化]]。如果出现不能解释的肝功能退化，应当考虑停用本品。有包括[[幻觉]]、易激怒和[[攻击行为]]的精神紊乱的报告。解决的办法是减量或停止治疗。也有一些关于[[厌食]]，胃、十二指肠溃疡和胃肠道出血的报告。可见血[[肌酸激酶]]浓度的轻微增高。

[[禁忌症]]

对盐酸多奈哌齐、[[哌啶]][[衍生物]]或制剂中[[赋形剂]]过敏的病人禁用。妊娠妇女禁用。

注意事项

应当由在阿尔茨海默型[[痴呆]]的诊断和治疗方面有经验的医师开始并监督本品的治疗。通过公认的标准来诊断，只有当患者有可靠的照料者，并能够经常监控病人服药时才能开始多奈哌齐的治疗。治疗可以一直持续，只要对病人的益处一直存在。每个病人对多奈哌齐的反应是不能被预估的。对于那些严重的阿尔茨海默型痴呆病人，其它类型的痴呆或其它类型的记忆损伤（例如与年龄相关的认知功能退化）病人应用本品的效果还未全面观察。

[[麻醉]] 本药为胆碱酯酶抑制剂，麻醉时可能会增强[[琥珀酰]][[胆碱]]型药物的肌肉松弛作用。

[[心血管系统]] 胆碱酯酶抑制剂因其药理作用可对心率产生迷走样作用（如心动过缓），患有[[病窦综合征]]或其它室上性[[心脏]]传导疾病患者需尤其注意。曾有晕厥和癫痫发生的报道。需特别注意观察那些患有[[心脏传导阻滞]]或长期窦性间隙的病人。

[[消化系统]] 对于患[[溃疡]]病的危险性增大的病人，如有溃疡病史或合用[[非甾体抗炎药]]物的病人应监测其[[症状]]。但在本药的临床试验中，与安慰剂相比，[[消化性溃疡]]或[[胃肠道出血]]的[[发病率]]未见增加。

[[泌尿生殖系统]] 拟胆碱药物可引起[[膀胱]]排出受阻，但在本药临床试验中未见此作用。

神经系统拟胆碱作用可能引起[[癫痫大发作]]，但癫痫也可能是阿尔茨海默病的表现之一。

[[呼吸系统]] 因其拟胆碱作用，有[[哮喘]]史或阻塞性肺疾病史的病人应慎用胆碱酯酶抑制剂。服用本品时，应避免合用其他乙酰胆碱酯酶抑制剂，胆碱能系统的激动或[[拮抗剂]]。

对驾驶及机械操作能力的影响阿尔茨海默型痴呆本身可能会影响驾驶或操作机器的能力。另外，多奈哌齐可以引起乏力、头晕和肌肉痉挛，主要是开始服用药物或增加药物剂量时。应当根据患者的病情决定其能否继续驾驶及操作复杂机器。

孕妇及[[哺乳期]]妇女用药

以约80倍人用剂量在妊娠大鼠和50倍人用剂量在家兔中做的致畸实验结果未发现有致畸性。但以50倍人用剂量在妊娠大鼠所做的实验中，从孕17天至产后20天给药，[[死产]]轻微增多。产后4天仔鼠存活率轻度下降，但在约15倍人用剂量的下一个低剂量时，未发现异常作用。多奈哌齐不应在孕期使用。还不清楚盐酸多奈哌齐是否通过妇女乳汁分泌，未在哺乳期妇女中做过试验。因此，服用多奈哌齐的妇女不能哺乳。

[[药物相互作用]]

应用多奈哌齐的[[临床经验]]目前有限，因为这个原因，可能还没有记录到所有可能出现的相互作用，所以可能会发生新的、未知的与多奈哌齐的相互作用。

盐酸多奈哌齐和（或）其任一代谢产物都不抑制[[茶碱]]、[[华法令]]、[[西米替丁]]或[[地高辛]]在人体内的代谢。盐酸多奈哌齐的代谢不被同时服用地高辛或西米替丁所影响。

活体外试验显示，细胞色素酶P450系统的同功酶3A4和很小限度参与的同功酶2D6与多奈哌齐的代谢有关。活体外的药物间相互作用研究显示，[[酮康唑]]和[[奎宁]]丁，分别是CYP3A4和2D6的抑制剂，抑制多奈哌齐的代谢。因此，这些药物和其它CYP3A4的抑制剂，如[[伊曲康唑]]和红霉素，以及CYP2D6的抑制剂，如[[氟西汀]]能够抑制多奈哌齐的代谢。在对健康志愿者进行的研究中，酮康唑增加多奈哌齐的平均浓度大约30%。酶的诱导剂，如[[利福平]]、[[苯妥英钠]]、[[卡马西平]]和[[酒精]]可能降低多奈哌齐的浓度。因为抑制或者诱导作用的程度还不知道，类似药物的联合应用应当非常谨慎。

盐酸多奈哌齐有与抗胆碱能药物相互作用的可能，也有与共同治疗的药物，如琥珀酰胆碱、其它神经-肌肉[[阻滞剂]]、胆碱能[[激动剂]]或β-受体阻滞剂（其影响[[心肌]]的[[传导]]）等有协同作用的可能。

[[药物过量]]

小鼠及大鼠一次口服单剂盐酸多奈哌齐的[[半数致死量]]分别为45和32 mg/kg，或分别为推荐的人用最大剂量10 mg/天的225和160倍。在动物中观察到的与剂量相关的胆碱能兴奋症状包括：自发运动减弱、俯卧位、[[蹒跚]][[步态]]、流泪、阵挛状[[惊厥]]、[[呼吸抑制]]、[[流涎]]、缩瞳、[[肌束]]震颠及体表温度降低。

过量使用胆碱酯酶抑制剂会引起胆碱能危象，表现为严重的恶心、呕吐、流涎、出汗、心动过缓、[[低血压]]、呼吸抑制、[[虚脱]]和惊厥，可能会有进行性[[肌无力]]，如累及[[呼吸]]肌可致死。

治疗用药过量的病人，应使用一般[[支持疗法]]，给予叔胺型抗胆碱药如[[阿托品]]作解毒剂。建议根据反应使用[[静脉]]给予的[[硫酸阿托品]]，首剂静脉给1 mg和2 mg，然后根据[[临床表现]]给药。有报道合用其它拟胆碱药，如与季胺型抗胆碱药格隆溴胺（Glycopyrrolate）合用时，[[血压]]和心率反应不典型，尚不清楚盐酸多奈哌齐和（或）其代谢物能否由[[透析]]清除（[[血液透析]]、[[腹膜透析]]或[[血液]]过滤）。

贮藏/有效期

应于30°C以下室温环境储存，有效期3年。

批准文号：国药准字J20040020

生产企业：

卫材（中国）药业有限公司

处方类型：本品为[[处方药]]！

[[分类:药品]][[分类:处方药]]

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