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2014-02-05T07:07:29Z

以“【药品名称】通用名：注射用两性霉素B脂质体商品名：安浮特克英文名：Amphotec 汉语拼音：Zhusheyong Liangxingm...”为内容创建页面

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【药品名称】

[[通用名]]：[[注射用两性霉素B脂质体]]

商品名：[[安浮特克]]

英文名：Amphotec

汉语拼音：Zhusheyong LiangxingmeisuB Zhizh

本品主要成份为：[[两性霉素B]]；其[[化学]]名称为：

［1R-(1R*,3S*,5R*,6R*,9R*,11R*,15S*,16R*,17R*,18S*,19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E,33R*,35S*,36R*,37S*)］-33-［(3-氨基-3,6-二氧基-b-D-[[甘露]]吡咯糖酰)氧基］-1,3,5,6,9,11,17,37-八[[羟基]]-15,16,18-三甲基-14,39-二氧双环-［33.3.1］壬三十烷-19,21,23,25,27,29,31-庚烯-36-[[羧酸]]。

其结构式为：

分子式：C42H73NO17

分子量：924.10

【性状】本品为黄色[[冻干]][[无菌]]的块状物。

【药理毒理】

药理：

药理药物经[[脂质体]]包裹或掺入[[脂质]][[复合体]]后，其性质与普通药物相比可能会发生显著改变，同时，同一药物与不同脂质体或脂质[[复合物]]的制成品在其脂质化学成份和物理性质上也可能有区别，这些区别可能影响药物的功效。

作用机理：

安浮特克的有效成分两性霉素B为一多烯[[抗菌素]]，它通过结合到[[真菌]][[细胞膜]]上的固醇(主要为[[麦角固醇]])，造成膜通透性改变，胞内物流出而使真菌[[细胞死亡]]。两性霉素B也能结合哺乳动物细胞膜中的固醇(主要为[[胆固醇]])，这可能是其对动物和人类有毒性的原因。

体外活性：

本品在体外对曲霉菌和念珠菌有效，在对源于4种不同曲霉菌的112个临床分离株和源于5种不同念珠菌的88个临床[[菌株]]进行的试验中，大多数的MIC〈1μg/ml。本品在体外对其它真菌同样有效，在体外安浮特克对真菌具有[[抑菌]]和[[杀菌作用]]，取决于[[药物浓度]]和真菌对药物的敏感性。但，由于测试[[抗真菌药物]]敏感性的标准技术尚未建立，故敏感性试验的结果与临床效果不一定完全一致。

体内活性：

本品在鼠科动物模型中对曲霉菌、[[白色念珠菌]]、球虫菌和隐球菌有效。在[[免疫抑制]]的兔模型中，能延长[[感染]]动物的生存期，清除感染器官的真菌。本品在[[仓鼠]][[内脏]][[利什曼病]]的模型中也有效，该病由利什曼属的原生[[寄生虫]]侵染[[单核吞噬细胞系统]](MPS)的[[巨噬细胞]]所致；本品在这一仓鼠模型中能延长感染动物的生存期和清除感染器官的真菌。

[[耐药性]]：

从若干生长于含有两性霉素B的[[培养基]]上的真菌中和从有些长期接受两性霉素B治疗的患者中已经分离出敏感性下降的[[变异株]]。尽管药物耐药性与临床疗效的关系尚未确立，但对两性霉素B[[耐药]]的真菌可能对本品同样耐药。

[[毒性]]：

三致性(致癌、致突变和生育力损害)

尚无有关本品或两性霉素B可能致癌潜的长期动物研究。在体外沙门菌逆向[[突变]]实验(使用和不使用外源哺乳动物[[微粒体]][[代谢]][[活化]]系统)、CHO[[细胞]][[染色体]][[变异]]实验和小鼠[[淋巴瘤]]做正向分析，本品和/或两性霉素B无[[致突变作用]]。本品在体内的[[骨髓]][[微核]]试验中亦呈阴性。关于本品对生育力的影响以及对出生前后的[[新生儿]]是否有不利影响尚未在动物中进行试验。对[[大鼠]]相当于人用推荐剂量的0.5倍的本品、或给狗使用相当于人用推荐剂量0.4倍的本品(根据体表面积计算)，进行长达13周的多剂量毒性试验，证明[[卵巢]]和[[睾丸]]的组织都未受影响。

【药代动力学】

在51个使用本品治疗[[真菌感染]]的[[骨髓移植]]患者中，患者的平均年龄和体重分别为32岁(3-52岁)和69.5kg(14-116kg)。本品剂量为0.5-8.0mg/kg/天。在此研究中对两性霉素B的测定不区分与胆固醇酰[[硫酸钠]]形成复合物的两性霉素B和未结合的两性霉素B。

对[[血浆]][[中药]]物动力学参数采用群体模型方法。本品中两性霉素B的[[药物动力学]]用一个开放的二室结构模型能够得到最佳的描述。该动力学为非线性，[[药物分布]]的[[稳态]]量和总[[血浆清除率]]随剂量增加而增加。在0.5-8.0mg/kg/天的剂量范围内血浆中药物的浓度增加按比例小于药物剂量的增加，分布容积的增加则可能反映了组织对药物的吸收。患者间药物动力学参数的差异很大程度上是体重和剂量的变化所致。清除率差异为26%(未能解释此差异)。根据这些患者建立的群体模型，本品按4种剂量所预测的药物动力学参数如下表所示。

安浮特克多次给药后两性霉素B的药物动力学参数

安浮特克（mg/kg/天）

动力学参数平均值［a］ 3 4 5 6

稳态分布容积(L/kg) 3.8 4.1 4.3 4.5

总[[血清]]清除率（L/hr/kg） 0.105 0.112 0.117 0.121

分布半衰期（分钟） 3.5 3.5 3.4 3.4

清除半衰期（小时） 27.5 28.2 28.6 28.8

最大[[血药浓度]](μg/ml) 2.6 2.9 3.1 3.4

稳态时血药浓度时间

曲线下面积（μg/ml/hr） 29 36 43 50

［a］.以二室模型描述本品给药后两性霉素B的药动力学，给药速度为1mg/kg/小时。

另外，普通两性霉素B的药物动力学在15例用两性[[霉素B]]治疗曲霉菌感染的患者中进行了研究，患者的平均年龄与体重分别为21岁(4-66岁)和60kg(19-117kg)，用群体模型来估测药物动力学参数，两性霉素B的动力学用一个开放的二室带线性清除的模型得到最佳描述。以1mg/kg两性霉素B多次给药后两性霉素B药动力学参数

动力学参数平均值［a］数值

稳态分布容积(L/kg) 1.1

总血清清除率（L/hr/kg） 0.028

分布半衰期（分钟） 38

清除半衰期（小时） 39

最大血药浓度(μg/ml) 2.9

稳态血药浓度时间曲线下面积（μg/ml/hr） 36

［a］数据取自15例使用两性霉素B治疗曲霉菌感染或经验治疗的患者，以二室模型描述使用两性霉素B[[脱氧胆酸]]后的药物动力学，给药速度=0.25mg/kg/hr。

在另一项25例患者的研究中，将本品中的两性霉素B复合物和普通两性霉素B区分开来分析。这些患者是因[[曲霉病]]或因[[高热]]和中性[[白细胞减少]]而导致[[免疫功能]]受损。在以1mg/kg/hr的剂量给药后，血浆中的两性霉素B总浓度的25±18%(平均值([[标准差]])以本形式存在，1小时后这比例降至9.3±7.9%，24小时后降至7.5±9.3%。

用群体模型的方法对上述51例骨髓移植病人的肾、[[肝功能]]和年龄对本品药物动力学的影响进行了研究。

[[肾损伤]]：

对有肾损伤的患者，以本品给药后，其两性霉素B的药动力学与基础血清[[肌酸酐]]的清除率无关，平均基础血清肌酸酐为74.0(35-202)ml/分/70kg，更严重肾损伤对本品的药物动力学的影响则未研究。

[[肝损伤]] ：

根据[[肝脏]][[酶活性]]和[[胆红素]]的测定结果，以本品给药后，两性霉素B的药物动力学与基础肝功能无关，AST和胆红素分别为59.4±70IU/ml和3.5±3.7mg/dl(平均值(标准差)，更严重的肝损伤对本品的药物动力学的影响则未研究。

年龄以本品给药，两性霉素B的药物动力学与患者的年龄无关，患者平均年龄为32岁(3-52岁)。

【临床研究】

曲霉菌感染:本数据取自5项非对照的开放研究；其中一项含有急诊患者，在161例确定或怀疑有曲霉菌感染的患者中，患者接受本品治疗的原因为:对普通两性霉素B无反应(N=49)，接受普通两性霉素B时产生肾[[中毒]](N=62)，已有肾损伤(N=25)，或者其它原因(N=25)。

这161位患者(92男和69女)的平均年龄为41岁(2个月至85岁)。在其中155位具有低水平[[中性粒细胞]]的患者中，33位(21%)的[[中性白细胞]]〈500/mm3。总的161位患者分布为:骨髓移植69(43%)、[[血液]][[肿瘤]]51(32%)、实体[[器官移植]]25(15%)、实体肿瘤3(2%)、以及其它[[疾病]]13(8%,包括[[外科手术]]4例、HIV感染3例、[[自身免疫]]而导致免疫抑制3例、[[糖尿病]]2例和不明疾病1例)。肺部为主要感染部位，患者有118例(73%)，其次是窦部位14例(9%)、[[中枢神经系统]]9例(6%)、[[皮肤]]/[[伤口]]9例(6%)、和其它11例(7%,包括[[骨骼]]病3例、[[肝病]]2例、[[传染病]]2例、以及[[心脏]]内膜炎、[[眼炎]]、耳炎、[[硬腭]]病各一例)。49例患者因对普通两性霉素B无反应而接受治疗，其中11例在接受本品治疗前7天内、16例在8-14天之间、以及22例在14天之前曾使用普通两性霉素B。

这些患者在接受过至少7天或总剂量至少为15mg/kg的普通两性霉素B治疗后，根据综合临床指标，由医生确定为普通两性霉素B无效。肾毒性是指病人血清肌酸酐为基础水平2倍以上，即增加1.5mg/dl或增至大于2.0mg/dl。因普通两性霉素B以外的原因而导致血清肌酸酐增至或大于2.0mg/dl时，则定义为先前存在的肾损伤。

诊断和有效性的分类采用Mycoses研究小组提出的标准［1］。在这项回顾性分析中，"完全有效"指收治时所有有关[[症状]]、特征、心动异常等消失；"部分有效"则定义为上述症状的显著改善，有效总数为上述"完全有效"与"部分有效"数量之和。

在这161例患者中，80例可用于有效性评估，其他81例则因诊断不确切、病情混乱或使用小于或等于4个剂量的本品而被除外。在80例可用于有效性评估的患者中，其平均日剂量为4mg/kg/日(0.73-7.5mg/kg/日)，平均累积剂量为6.3g(0.36-34.4g)，平均治疗时间为24天(5-129天)。

［a］总有效数=完全有效+部分有效

<b>在接受过至少7天或总剂量15mg/kg的两性霉素B治疗后，根据综合临床指标
</b>

［c］定义为血清肌酸酐在基础水平上增加二倍即增加≥1.5mg/dL或增至≥2.0mg/dL。

［d］定义为因两性霉素B以外的原因而导致血清肌酸酐增至≥2.0mg/dL

因没有与上述患者可以直接对比的对照组，故未能确认对两性霉素B无效的患者若继续接受两性霉素B治疗是否会有效。用本品和两性霉素B治疗曲霉病的随机比较研究正在进行。

[[肾功能]]:血清肌酸酐≥2.0mg/dl而开始使用本品治疗的部分患者在治疗过程中出现血清[[肌酐]]的降低。部分原因可能是患者在治疗期间退出治疗。通过在6个医疗中心(M.D.

Anderson[[癌症]]中心，Fred Hutchinson癌症研究中心， Pittsburgh大学的H. Lee

Moffitt癌症中心，Sloan-Kettering纪念癌症中心，和Emery大学的骨髓移植研究中心)查阅从1990年1月至1994年6月的医疗纪录选出了一个病史对照组，当每一患者的血清肌酐达到≥2.0mg/dl的那天测定血清肌酐的平均值。如图所示，接受本品治疗的患者比病史对照中接受普通两性霉素B的患者的血清肌酐要低，由于缺乏可以直接进行比较的对照组，所以不能确定这种降低是否显著好于继续接受两性霉素B脱氧胆酸的患者。上述数据取自两个独立的实验，对它们之间的差别未进行统计试

【[[适应症]]】

本品适用于患有深部真菌感染的病人；因肾损伤或药物毒性而不能使用[[有效剂量]]的两性霉素B的病人，或已经接受过两性霉素B治疗无效的病人均可使用。

【用法用量】

对于成年人和儿童，根据要求可按3.0-4.0mg/kg/天的剂量使用。若无改善或真菌感染恶化，剂量可增至6mg/kg/天。

将溶解的本品用5%[[葡萄糖注射液]]稀释，以1mg/kg/小时的速度作[[静脉注射]]。在每一个疗程的第一次用药前建议作试验注射，以少量药(10ml[[稀释液]]含有1.6-8.3mg)用15-30分钟注射。再仔细观察30分钟。

如果患者可以忍受并无与输注有关的反应，则输注时间可缩短至不少于2小时，如果病人出现急性反应或不能耐受输容积，则输注时间要延长。

【[[不良反应]]】

在5个开放[[临床试验]]中，共有572例患有深部菌感染患者，其中526例以3-6mg/kg的日剂量用安浮特克给药，不良反应总结如下表。同时下面也提供了110例使用本品(4或6mg/kg/天)和109例使用普通两性霉素B(0.8或1mg/kg/天)的对比数据；他们因[[发热]]和中性白细胞减少、或曲霉菌感染而用本品进行随机[[双盲]]的经验治疗。

与输注有关的不良反应:急性不良反应在首次输注本品时最为常见，其频率和程度在后续给药中降低。根据综合的非对照试验，35%(197/569)的患者在第一天用药时出现[[寒颤]]、寒颤和/或发热，可能与本品有关；而在第七天用药时，只有14%(58/422)发生上述情况。在其它可对照试验中，在使用本品和两性霉素B的患者中有类似的降低趋势。

在5%或更多的患者中发生的与本品可能相关的不良反应总结如下表。

与安浮特克可能相关的不良反应总结(发生率≥5%)

本品在5%或更多的患者中出现下列不良反应，但其原因尚不清楚。

一般(全身):[[腹痛]]、[[腹胀]]、[[胸痛]]、[[背痛]]、[[注射部位炎症]]、面部浮肿、粘膜异常、疼痛、[[败血症]]

[[心血管系统]]:[[心血管]]功能紊乱、[[出血]]、[[体位性低血压]]

[[消化系统]]:[[腹泻]]、[[口干]]、[[呕血]]、[[黄疸]]、[[口炎]]

[[血液及淋巴系统]]:[[贫血]]、[[凝血障碍]]、[[凝血酶原减少]]

代谢和营养障碍:[[水肿]]、[[全身性水肿]]、[[低钙血症]]，[[低磷血症]]、周围性水肿、[[体重增加]]

[[神经系统]]:[[精神错乱]]、[[眩晕]]、[[失眠]]、[[嗜睡]]、异想、震颤

[[呼吸系统]]:[[窒息]]、[[哮喘]]、[[咳嗽]]加剧，[[鼻衄]]、勇气过度，肺部异常，[[鼻炎]]

皮肤及附属器官:斑丘出、[[瘙痒]]、[[皮疹]]、出汗

特殊感官:眼部出血

[[泌尿生殖系统]]:[[血尿]]

本品在1-5%使用的患者中出现下列不良反应，但其原因尚不清楚。

一般(全身):[[意外伤害]]、[[过敏反应]]、[[无力]]、死亡、[[低体温]]、[[免疫系统]]异常、感染、注射部位疼痛及注射部反应、[[颈痛]]。

心血管系统:[[心律失常]]，[[心房纤颤]]、心动过缓、充血性[[心衰]]、[[心搏停止]]、[[静脉炎]]、[[休克]]、[[室上性心动过速]]、[[昏厥]]、[[血管扩张]]、[[肝静脉]]阻塞性疾病、室性[[期外收缩]]

消化系统:[[厌食]]、[[血性腹泻]]、[[便秘]]、[[消化不良]]、[[大便失禁]]、γ-[[谷氨酰转肽酶]]升高、[[胃肠道]]异常、[[胃肠道出血]]、[[齿龈]]炎、[[舌炎]]、[[肝功能衰竭]]、[[黑粪症]]、[[口腔溃疡]]、[[念珠菌病]]、[[直肠]]异常

造血及[[淋巴系统]]:[[瘀斑]]、[[纤维蛋白原]]增加、[[低血色素性贫血]]、[[白细胞增多]]、白细胞减少、[[出血点]]、促凝血酶源减少

代谢和营养障碍:[[酸中毒]]、BUN升高、[[脱水]]、[[低钠血症]]、[[高钾血症]]、[[高脂血症]]、血钠[[血症]]、高[[血容量]]、[[低血糖]]、[[低蛋白血症]]、[[乳酸脱氢酶]]升高、AST(SGOT)升高、ALT(SGTP)升高、体重下降

[[骨骼肌]]系统:[[关节痛]]、[[肌痛]]

神经系统:激动、[[焦虑]]、[[惊厥]]、[[抑郁]]、[[幻觉]]、张力过高、[[神经质]]、[[神经病]]、[[感觉异常]]、[[精神病]]、言语[[功能障碍]]、[[木僵]]

呼吸系统:[[咯血]]、[[肺水肿]]、[[咽炎]]、[[胸腔积液]]、[[呼吸道]]异常、[[鼻窦炎]]

皮肤及附属器官:[[痤疮]]、[[脱发]]、[[瘀点]]疹、皮肤颜色改变、皮丘、[[大疱]]疹

特别感官:[[弱视]]、[[耳聋]]、听力异常、[[耳鸣]]

泌尿生殖系统:[[白蛋白尿]]、[[排尿困难]]、糖尿、[[肾衰]]、[[少尿]]、[[尿失禁]]、[[尿潴留]]

【注意事项】

本品应静脉给药。与输药过程中有关的急性反应包括发热、[[发冷]]、[[低血压]]、[[恶心]]或[[心动过速]]。这些反应通常在开始输药后1-3小时出现，这些反应在头几次给药时较为严重和频繁，以后会逐步消失。与输注有关的急性反应可以事先通过使用[[抗组织胺]]和[[皮质类固醇]]来预防或/和降低输注速度和迅速使用抗组胺和皮质类固醇来处理(见

【不良反应】应避免快速输注。

按患者反应情况，应对患者进行监测，特别是对肝功能、肾功能、血清电解质、全血细胞计数及[[凝血酶原]][[反应时]]间等进行监测。

【孕妇及[[哺乳期]]妇女用药】

[[妊娠]]

[[胎儿]]致畸性(B类妊娠):无孕妇使用本品的报告。在[[生殖系统]]实验中，给大鼠使用相当于人体推荐剂量的0.4倍、对兔使用相当于人体推荐剂量的1.1倍的本品，无发现对胎儿有害的证据。因为动物[[生殖]]实验不能完全预见人的反应，同时未对孕妇进行严格试验，故本品只有在预见的益处大于对胎儿的潜在危险时才可在[[怀孕]]期间使用。

哺乳期的母亲

尚不清楚本品是否会分泌到乳汁中。由于两性霉素B对[[婴儿]]的潜在严重不良反应，同时也考虑到药物对母亲的重要性，应在哺乳期母亲是否停止母乳喂养或停止用药这两者之间作出选择。

【儿童用药】

97例患有深部真菌感染的儿童患者，以同成人的日剂量(mg/kg)相仿的剂量使用本品，未报导有意外的不良反应

【老人用药】

用本品治疗了68例65岁以上的患者，未报发生意外的不良反应。

【[[药物相互作用]]】

尚未对本品进行正式的药物相互作用试验。目前已知下列药物与普通两性霉素B同时使用时发生药物相互作用，这些药物可能亦与本品发生相互作用。

[[抗肿瘤药]]

[[抗肿瘤药物]]与普通两性霉素B同时使用可能增加导致肾毒性、[[支气管痉挛]]和低血压的可能性。因而，当抗肿瘤药与本品同时给药时需慎重。

皮质类固醇和[[促皮质素]](ACTH)

它们与普通两性霉素B同时使用可能降低血钾并导致[[心脏功能]]异常。若它们与本品同时使用，应该监测血清电解质和心脏功能。

环胞菌素

在比较本品和普通两性霉素B对血清肌酐值的发热和中性白细胞减少的患者进行经验治疗的随机双盲试验中，对使用环胞素或[[免疫抑制剂]]的患者进行分组，在各种组合中均出现血清肌酐的升高，但是使用普通两性霉素B时血清肌酐升高更多。

[[洋地黄]][[糖苷]] 与普通两性霉素B同时使用可能引起[[低血钾]]和增加洋地黄毒性，若洋地黄糖苷与本品同时使用，应密切监测血清钾水平。

[[氟尿嘧啶]]

含两性霉素B的药物与氟尿嘧啶同时使用可能增加氟尿嘧啶的毒性，它可能是通过增加细胞摄取与降低[[肾排泄]]而引起，当氟尿嘧啶与本品同时使用时需非常慎重。

[[咪唑]]类药物([[酮康唑]]，[[咪康唑]]，[[氟康唑]]等)

咪唑[[衍生物]]如咪康唑和酮康唑能抑制[[麦角]]淄醇合成，在动物体内和体外试验中与普通两性霉素B有[[拮抗作用]]。这一现象的临床意义尚未确定。

其它对肾有毒性的药物

普通两性霉素B与[[氨基糖苷]]和五氮唑药物同时使用可能增加由药物引起的肾毒性。当[[氨基葡萄糖]]苷和五氮唑药物与本品同时使用时需慎重。建议密切临测服用有肾毒性药物的患者的肾功能。

骨骼肌松弛剂

普通两性霉素B引起的低血钾可能增加骨骼肌松弛剂(即[[箭毒碱]])的[[箭毒]]样效果。如果骨骼肌松弛剂与本品同用，需密切监测血清钾水平。

【[[药物过量]]】

本品不可通过血[[透析]]清除，有报导普通两性霉素B过量导致心跳停博或[[呼吸停止]]。

【规格】

安浮特克([[注射用两性霉素B]]胆固醇酸脂复合物)为无菌[[冻干粉]]，装盛于一次性使用玻璃瓶中。每一瓶单独包装。

安浮特克 50mg 装于20ml瓶(NDC61471-115-12)

安浮特克 100mg 装于50ml瓶(NDC61471-110-12)

【贮藏】

未开启的本品应保存于15-30℃(59-86华氏度)中。在使用之前，本品应置于包装盒内

【有效期】

三年，详见小包装盒

【批准文号】

进口药品注册证号:50mg: X20000445, 100mg: X2000044

【生产企业】

Ben Venue Laboratories,Inc,Bedford,OH 44146,USA

[[分类:药品]][[分类:感染]][[分类:真菌]]

安浮特克 - 版本历史

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