112.247.67.26：以“固体分散体（SD）是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。药物在载体中的粒径在0.001～0...”为内容创建页面

2014-02-06T04:34:02Z

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[[固体分散体]]（SD）是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。药物在载体中的粒径在0.001～0.1毫米间，主要用于加速和增加[[难溶性药物]]的溶出，提高其生物利用度。鉴定SD可采用[[热分析法]]（差示扫描量热法DSC，差热分析法DTA）、X[[射线]]衍射法、红外[[光谱]]法（IR）、[[光学显微镜]]法。SD载体可分为水溶性、水不溶性和肠溶性三类，这三类载体可单一或联合应用。现将国外SD制剂选用的水溶性载体综述如下：　　
==[[聚乙二醇]]==
（PEG）

PEG[[毒性]]小，在[[胃肠道]]内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能显著地增加药物的[[溶出速率]]，提高药物的[[生物利用度]]，故最为常用。PEG熔点低（55℃～60℃），一般采用[[熔融法]]制备其SD，有时也采用[[溶剂法]]。Ozkan等制备了[[依托度酸]]－PEG速释固体分散体，结果表明，溶剂法制备的SD溶解效果比熔融法制品好。选用PEG6000效果最佳，药物：PEG6000溶解效果最好，在10分钟内溶解60％以上，贮藏9个月SD中无定形态没有改变。Betageri等发现采用溶剂－[[冷冻干燥法]]制备的[[格列苯脲]]－PEG固体分散体比熔融法制品释药快，大幅度增加了格列苯脲的溶出度。

PEG分子量的大小影响SD的释药速度。Betageri等以PEG4000、PEG6000、PEG4000－PEG6000混合物（1：1）制备SD，结果表明PEG6000作载体药物溶出效果好。

PEG的用量影响SD的释药速度。一般来说，PEG的用量越大，释药速度也越快。Naima等制备了[[卡马西平]]－PEG6000固体分散体，随着PEG6000用量的增加，卡马西平的溶出量呈线形增加。药代动力学研究显示，随着PEG6000用量增加，卡马西平－PEG6000固体分散体的生物利用度也随之提高。　　
==[[聚乙烯吡咯烷酮]]==
（PVP）

PVP对热稳定性好，能溶于多种有机溶剂中，因熔点高，故多用溶剂法制备SD。由于氢键作用或络合作用，PVP的粘度增大而抑制药物[[晶核]]的形成及成长，使药物成无定形态。

Tantishaiyakul等研究了[[吡罗昔康]]PVP（k－17PF，k－90）固体分散体的性质。傅立叶变换红外光谱（FTIR）分析表明，吡罗昔康与PVP[[分子]]间存在氢键，吡罗昔康中N-H、O－H峰的消失表明固体分散体中的吡罗昔康呈无定形态。Van等研究了替马西平－PVP（k30）固体分散体。IR表明，替马西平的[[羟基]]和PVP（k30）的羰基形成氢键；X射线衍射法与DTA法分析显示，当PVP用量超过40％时，药物以无定形态存在。Lynne等用振动分光镜研究了[[吲哚美辛]]－PVP固体分散体的结构，证明吲哚美辛的羟基与PVP的羰基形成氢键。

以PVP为载体的固体分散体主要用于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。一般来说，PVP用量越大，药物在介质中的溶出度和溶解度就越大。Susana等研究了微溶性药物[[阿苯达唑]]的PVP（k30）固体分散体的溶出度。PVP（k30）的用量增加，固体分散体[[中药]]物的[[溶出速度]]和溶出效率都随之增加。Teresa等研究了难溶性药物，[[氟桂利嗪]]的PVP固体分散体的溶出度，也发现PVP含量越高，溶出度增加越显著。IR表明氟桂利嗪与PVP无[[化学]]作用。但是也有例外，有些药物与PVP在一定比例下溶出效果最佳。Tantishaiyakul等研究发现：当吡罗昔康-PVP为1：5和1：6时，固体分散体的溶出度最大，在5分钟内比单一药物高出40倍。　　
==[[泊洛沙姆]]==
Poloxamer188易溶于水，能与多种药物形成孔隙固溶体，制备的固体分散体增加药物的溶出效果明显大于PEG载体。Sudha等研制了[[硝苯地平]]SD（Poloxamer188占33.3％），在室温或4℃放置两个月基本稳定。Rouchotas等用[[保泰松]]（PB）粉末在100毫克/升泊洛沙姆溶液中25℃±0.5℃[[恒温]]搅拌22个小时，过滤得到PBT（PB经过表面吸附处理的产物）。用融化法制备PB－SD（10％、20％），比较了PB、PBT、PB-SD（20％）的溶出度。结果发现，在pH6.4缓冲溶液中，在37℃±0.5℃下，104分钟后，PB释放16.7％，PB-SD释放71.4％，PBT释放85.6％。PBT释药速度明显快，而PBT中泊洛沙姆含量仅为0.05％，说明吸附技术显著改善了药物的溶出行为。　　
==[[聚乙烯]]氧化物==
（PEO）

Tetsuya等应用水溶性载体PEO及[[羟丙基纤维素]]（HPC）分别制备了[[氟比洛芬]]（FP）固体分散体。研究表明：FP－PEO固体分散体的释药速度大于FP－HPC固体分散体。在FP－PEO固体分散体中，释药速度随PEO比例的增大而增大。因为FP与PEO可形成氢键，PEO越多，氢键就越多，所以释药速度也越快。　　
==■混合脂肪[[酸酯]]==
Barker等试将液态的[[维生素E]]制成[[固体剂型]]，用[[单硬脂酸甘油酯]]（Gelucire）44/14（熔点44℃）以熔融法（60℃水浴）制备维生素E的SD，含药量可达50％w/w），[[药物吸收]]比[[普通制剂]]增加两倍，提高了生物利用度。且维生素E的SD装入[[胶囊]]后储存18个月未见维生素E[[渗出]]。Manish等用Gelucire50/13（熔点47℃～53℃）作载体制备[[萘普生]]、17－[[酮甾类]]、[[消炎痛]]、[[睾丸激素]]、[[非那西丁]]、[[黄体酮]]等固体分散体，添加[[硅酸]]镁铝作表面[[吸附剂]]。固体分散体中药物与硅酸镁铝生成氢键而保持无定形态，加速了药物的溶出。　　
==■[[甘露醇]]==
Anne等用[[超临界流体]]法制备了[[吡啶]][[甲磺酸]]类药物甘露醇SD（共沉淀物）。DSC、FTIR分析显示，药物的胺基与甘露醇的羟基形成氢键，药物以无定形态存在，故加快了药物的溶出。Okonogi等用溶剂法以甘露醇和[[尿素]]制备了[[氧氟沙星]]SD。X射线衍射法显示，氧氟沙星-尿素SD（1：4）的药物衍射峰显著降低，表明有晶型药物存在；氧氟沙星-尿素SD（1：19）中药物衍射峰消失，表明药物均呈无定形态存在；氧氟沙星-甘露醇SD（1：19）仍有药物衍射峰，表明也有晶型药物存在。这些提示，作为氧氟沙星SD的载体，尿素优于甘露醇。氧氟沙星SD的溶出曲线表明：甘露醇SD未能显著增加药物的溶出度，而尿素则较大地增加了药物的溶出，证实了尿素的效果好。　　
==■修饰的卡拉雅胶==
（MGK）

MGK是将天然树胶粉碎（100目）经120℃热处理两小时而制得的。其优点是黏性降低，从1800厘泊降至550厘泊。Murali等采用[[研磨法]]制备[[尼莫地平]]－MGK固体分散体（1：9），药物溶解速度有显著改善，无需加入有机溶剂或高温制备；而且随MGK用量增加，尼莫地平的溶解速度也增加。

■[[胶原蛋白]][[水解产物]]

Renata等以胶原蛋白的[[酶水解]]产物Gelitacollagel（KLH，分子量18300）作SD载体，用[[喷雾干燥法]]制备[[奥沙西泮]]SD。X射线衍射法显示，不同载体用量的SD中奥沙西泮衍射峰均消失，表明药物均呈无定形态。SD中奥沙西泮4小时药物溶出27.8％～29.1％，比[[原料药]]（5％）显著提高。　　
==固体分散体分类==
固体分散体按药剂学释药性能分为速释型固体分散体，缓（控）型固体分散体和靶向释药型固体分散体。　　
===速释型固体分散体===
速释型固体分散体就是利用强亲水性载体制备的[[固体分散体系]]，这种类型的固体分散物在固体分散体研究中占绝大[[比重]]。

对于难溶性药物而言。利用水溶性或体制备的固体分散物，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性。这在提高[[药物溶解度]]，加快药物溶出速度，从而提高药物的生物利用度方面具有重要的意义，例如西南制药三厂用溶融法，以PEG6000为载体，制成[[灰黄霉素]]滴九，结果表明，别成分散物口服2h内几乎完全吸收，而微粉片30-80h内方吸收44.3％，药物-载体比1：10-1：5的灰黄霉素分散物在人体内的吸收量比微粉片高1倍多。

速释型固体分体所用的载体多为[[高分子化合物]]，有机酸及糖类，主要有聚乙二苯醇（PEG）4000和6000、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、尿素、[[枸橼酸]]、[[琥珀酸]]、[[去氧]]胆水、甘露醇、[[木糖醇]]、[[山梨醇]]、[[半乳糖]]等，近年来，对水溶性固体分散裁体的研究出现了由单一载体向联合载体及加[[表面活性剂]]的载体方向发展趋势[1]。　　
===缓(控)释型固体分散体===
缓(控)释型固体分散体是指以水不溶性或脂溶性载体制备的固体分散体，此分散系可以看作[[溶解扩散]]或骨架扩散体系，释放机理与相应的[[缓释制剂]]和[[控释制剂]]相同，有一级过程，Higuchi过程和零级过程。Nagib N.等人以[[乙基纤维素]]为载体，用溶剂法制备了[[磺胺嘧啶]]的固体分散体，体外溶出试验结果表明，该固体分散体释药过程的动力学是表观零级式和控制扩散，M.P. Oth等人研究发现，以Eugragit RS 和RL为载体，制备的吲哚美辛-Eugragit共[[蒸发]]物体外释药过程符合Hifuchi’s时间平方根模型。

缓(控)释型固体分散常用的载体主要有乙基纤维素、蜡脂、Eugragit等。　　
===肠溶型固体分散体===
肠溶型固体分散就是利用肠溶性材料为载体，制备的靶向于肠道溶解释放药物的固体分散体。传统的固体分散体的研究绝大多数都是以水溶性载体如聚乙二醇(PEG)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等促进难涪性药物迅速溶解释放的固体分散体研究，这在促进药物释放和提高生物利用度方面是确有成效的。近年来随着药剂学的发展和新辅料的出现，已经逐渐出现了一些肠溶固体分散体的研究，例如[[硝苯吡啶]]肠溶固体分散体的研究，硝苯吡啶为水难溶性药物，生物利用度低，Haswgawa将硝苯吡啶与以[[乙醇]]-氯甲烷混合溶剂溶解后，[[喷雾]]在[[蔗糖]]表面上，制成肠溶固体分散物，体外溶出试验表明，该固体分散物在胃液中溶出极少(50min内少于0.4mg／L)。而在PH5．8的肠液中释放却大大加快(30mmin时达到60mg/L)；动物(狗)体内实验表明，该肠溶固体分散体的生物利用度与硝苯吡啶-PVP共沉淀物的生物利用度相近，而且有效[[血药浓度]]维持时间前者较后者长，而硝苯吡啶结晶粉末的生物利用度只有肠溶固体分散体的17％。进一步用HP-55硝苯吡啶肠溶固体分散体与欧洲市售品[[缓释片]]相比较，发现含药量相当于l0mg的硝苯吡啶HP-55固体分散体颗粒剂与含药20mg的硝苯吡啶缓释片几乎显示出相同的血药浓度特征曲线，因此，该固体分散体颗粒剂可以说是一种吸收率高的缓释制剂。[[地高辛]]肠溶固体分散体和[[潘生丁]]肠溶固体分散体也显示了同样的结果。

可见，利用肠溶性材料制成的固体分散体，能够使许多难溶性药物的生物利用度提高，而且具有缓释性，这在解决以往利用控制溶解制备水难溶性药物的缓释制剂生物利用区较差的问题是一个很有益的启发。

肠溶性固体分散体常用的载体有：[[羟丙基甲基纤维素]][[邻苯二甲酸]]酯(HP-55)，[[醋酸纤维素]]邻苯二甲酸酯(CAP)，Ⅱ、III号丙烯酸树脂，Eugragit L 100和S100，[[羧甲基]]乙基纤维素(CMEC)等。

[[分类:化学]][[分类:药品]]

固体分散体 - 版本历史

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