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2014-02-05T10:58:06Z

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（一）[[脂质体]]的定义及其结构原理脂质体（或称类脂小球，液晶微襄）是一种类似微型胶襄的新剂型，1971年国莱门（Rymen）等人开始将脂质体用药物载体。脂质体是将药物包封于类脂质双[[分子]]，包荡于药物，通过渗透或被[[巨噬细胞]]吞噬后，载体被[[酶类]]分解而放药物，从而发作用。

（二）根据不结构不同，脂质体可分为三类：

1．单室脂质体（UnilamellarOrSingkeCompartmentLiposomes）球径约为≤25μm[[水溶性药物]]的溶液只被一层类脂质双[[分子层]]所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。凡经[[超声波]]分散的脂质体悬液，绝大部分为单室脂质体；

2．[[多室脂质体]]（MultilamellarorMultipleCompartmentLiposomes）球径为≤100μm有几层[[脂质]]双分子层将包含的药物（水溶性药物）的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层分子层中；

3．大多孔脂质体（Macrovesiole）球径约0.13±0.06μm,单层状，比单室[[质体]]可多包蔽10倍的药物。脂质体结构原理与由[[表面活性剂]]构成的胶团（Micelle）不同，后者是由单分子层组成，而脂质体是由双分子层所组成。胶团半溶的溶液用肉眼观察，呈透明状。而脂体是用类脂质（如[[卵磷脂]]，[[胆固醇]]等）构成双分子为膜材包合而成。[[磷脂]]的结构式中含有一个[[磷酸基]]团和一个含氨的[[碱基]]（季铵盐），均为亲水性基团，还有两个较长的烃链为亲油团。分子中[[磷酸]]部分极性很强，溶于水；但烃链R与R为非极性部分，不溶于水。其结构与肥皂的分子很相似，肥皂是长链脂[[肪酸]]（烃链非极性部分）的钠和钾盐（极性部分），把类脂质的醇溶液倒入水面时，醇很快地溶解于水，而类脂分子则排列在空气一水的界面上，它们的极性部分在水里，亲油的非极性部分则伸向空气中，当极性类脂分子被水完全包围时，其[[极性基团]]面向两侧的水相，而非极性的烃链彼此面对面缔合成双分子导骣可以形成球状。胆固醇亦属于两亲物质，基结构上亦肯有亲油和亲水两种基团，从胆固醇的结构来看，其亲油性较亲水性强。用磷脂与胆固醇作脂质体的膜材时，必须先将类脂质溶于有机溶剂中配成溶液，然后[[蒸发]]除去有机溶剂,在器壁上使成匀的类脂质薄膜，此薄膜是由磷脂与胆固醇混合分子相互间隔[[定向排列]]的双分子层所组成。

(三)制备脂质体的材料脂质体的膜材主要由磷脂与胆固醇构成，这两种成分不但是形成脂质体双分子层的基础物质，而且本身也具有极为重要的[[生理]]功能，由它们所形成的“人工[[生物]]膜”易被机体[[消化]]分解，不像合成微襄（如[[尼龙]]微型胶襄）那样往往在机体中难以排除。

1．磷脂类磷脂类包括孵磷脂、[[脑磷脂]]、[[大豆磷脂]]以及其它合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层基础物质，我国研究脂体，以采用大豆磷脂最为适宜，因其成本比卵磷脂低廉得多，[[乳化]]能力强，原料易得，是今后工业生产脂质体的重要原料。70年代国内研制[[静注]]骼[[脂肪乳]]，曾研究过[[静脉注射]]用[[豆磷脂]]的精制方法。虽然精制工艺并不太复杂，但产品质量特别是热原特别是热原与[[降压物质]]两项指标不稳定，使豆磷豆和脂肪乳迄今不能大量生产。国内有的采用蛋黄卵磷脂为原料，且[[氯仿]]为[[溶剂提取]]，但产品中氯仿无法除尽也是质量上难以解决的问题，此外卵磷脂的成本要比豆磷脂高得多，不宜大量生产，磷脂为天然生理[[化合物]]，其生理功能：

（1）可使巨噬细胞应激性增强，即巨噬细胞数增加，吞噬功能增中，作者等以空白脂质体作巨噬细胞天噬功能试验，发现有明显的的促进巨噬细胞吞噬功能的作用测定其吞噬面分率为57％，[[吞噬指数]]为1.99；

（2）使[[血红蛋白]]明显增高；

（3）增加[[红细胞]]对[[抵抗力]]，使红细胞在低渗液中避免[[溶血作用]]；

（4）磷脂与胆固醇在[[血液]]中应维持一定比例，磷脂在[[血浆]]中起着[[乳化剂]]的作用，影响胆固醇化脂肪的运输沉着，[[静脉]]给予磷脂，可促进粥样硬化斑的消散，防止胆固醇引起的[[血管内膜]]损伤；

（5）能增强[[纤毛]]运动，[[肌肉]]收缩，加速[[表皮]]愈合，增强[[胰岛素]]功能[[骨细胞]]功能及[[神经细胞]]功能。

2．胆固醇胆固醇与磷脂是共同构成膜和脂质体基础物质。近年来，有人认为胆固醇具有一定的抗癌功能，美国、瑞士的科学家在实验室中发现，在人体血液中的[[白细胞]]中有一种称为“噬异变细胞的[[白血球]]”分泌出一种抗异变素来杀伤和吞噬异变[[癌细胞]]，从而使癌细胞去活力。血液中的胆固醇是维持这种噬异变细胞白血球生存必不可少的物质。如果血液中胆固一过低，噬异变细胞白血球对[[癌症]]的辨别能力和分泌抗异变素的能力显著降低。所以认为胆固醇也具有一定的抗癌能力。还有报道指出卵磷脂能够使胆固醇阻留在血液中，使血液中，胆固醇量提高，有利于抗癌作用的发挥。

（四）脂质体的制法脂质体的制法常用的有下列几种方法：

1．注入法将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物其溶于有机溶剂中（一般多采用[[乙醚]]），然后将此药液经[[注射器]]缓缓注入加热至50<sup>0</sup>（并用磁力搅拌）的[[磷酸盐缓冲液]]（或含有水溶性药物）中，加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得大多孔脂质体，其粒径较大，不适宜静脉注射。再将脂质体[[混悬液]]通过[[高压]][[乳匀机]]二次，则所得的成品。大多为单室脂质体，少数为多质体，粒径绝大多数在2μm以下。

2．薄膜[[分散法]]（）将磷脂，脂胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其他有机溶剂中）然后将氯仿溶液在一玻璃瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得质体。

3．超声波分散法将水溶性药物溶于[[磷酸盐]]缓总督认加入磷脂，胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液以[[超声波处理]]，然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬型注射剂。经超声波处理大多为单室脂质体，所以多室脂质体只要以超声波进一步处理亦能够得到相当均匀的单室脂质体。

4．[[冷冻干燥法]]脂质体亦可用冷冻干燥法制备，对遇热不稳定的药物尤为适宜。先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中，[[冷冻干燥]]制成[[冻干]]燥制剂，惟全部操作应在无条件菌条件下进行。

（五）脂质体的作用特点脂质体广泛用作[[抗癌药物]]载体，具有以下作用特点：

1．[[淋巴系统]]定向性抗癌药物包封于脂质体中，能使药物选择性地杀伤癌细胞或抑制癌细胞的繁殖，增加药物对[[淋巴]]的定向性，使抗癌药物对正常[[细胞]]和组织无损害或抑制作用，改变药物在组织中分布。因此，用脂质体为载体的抗癌药物新剂型能使药物的疗效提高，减少剂量，降低[[毒性]]，减轻变态和[[免疫反应]]。如[[甲氨蝶呤]]的脂质体给小鼠性静脉注射后，被巨噬细胞天噬速度快，不象游离药物3小时内即被[[肾排泄]]；6小时后在肝、脾、肾、肠、肺等组织中的浓度比游药物高20倍。Juliano等对[[放线菌素D]]、[[长春花碱]]、[[柔红霉素]][[阿糖胞苷]]脂质体的的体内分布叶行了研究，发现雹成脂质体后组织内分布大大改变，组织对包封的药物部量大增加，如阿糖胞苷脂质体后16小时，包封药物在肝中的浓度比游离药物大68倍，放线菌素D或阿糖胞苷脂质体注射3小时后，各种组织中包封的药物为游离的2-20倍。包封的阿糖胞苷在3-16小时内消除很少，尤其在肝中。丝袭霉素C包封于脂质体中，静脉给药生，此超微粒载体能透入癌细胞内，然后逐渐释放药物，引起癌细胞裂解与死亡。抗癌药物采用质体为载体，作体内伯报导很多，其它尚有[[氟脲嘧啶]]、[[博莱霉素]]、门冬酰酶、8一[[氮杂鸟嘌呤]]、6一[[巯嘌呤]]等。这些[[化疗药物]]包封于脂质体中，给带瘤小鼠腹腔注射后，存活率和存活时间都有不同程度的增加。

2．脂质体[[中药]]物释放过程（如淋巴、肝、脾、肺等）包在脂质体内药物释放，有的是通过[[内吞作用]]（Endocytosis）被体内[[网状内皮系统]]的[[吞噬细胞]]作为外来异物所吞噬。有的是融合作用（Fusion），即脂质体的膜材与[[细胞膜]]构成物相似而融全进入细胞内。凡带电荷和液体中性的脂质体主要通过细胞内天作用进入[[溶酶体]]，然后裂解释放出药物。由于溶酶体的通透性有限，故分子的药物就不能释放到细胞的其它部位，而融合作用往往不受这种限制，因此脂质体的释放药物是具有选择性的。

3．使抗癌药物在靶区具有滞留性由于[[肿瘤细胞]]中含有比正常细胞较高的浓度的[[磷酸酶]]及酰酶、因此将抗癌药物包制成脂质体,不仅由于酶使药物容易释出，而且亦可促使药物中肿瘤细胞部位特异地蓄积。因此，如将包封于脂质体的抗癌药物直接注入瘤体，能使局部有效的[[药物浓度]]维持较长的时间，有利于杀来癌细胞。

4．脂质体在体内的生物运转静脉注射[[甲氨喋呤]][[脂质体制剂]]，然后考察它的[[血药浓度]]及各脏器的分布浓度。结果显示与静注单纯的甲氨喋呤喋比较，脂质体制剂长时间高浓度地滞留于血液中，而尿中[[排泄]]却显著迟缓。并且经超声波处理后的脂质体比用薄膜分散法制成的脂全制剂维持更高的血药浓度。如以对照（静注甲氨喋呤水溶液）4小时的血药浓度为1，则薄膜分散法制剂的血药浓度为10，超声波处理的脂质体制剂为70。各脏器中的分布浓度差别更大，对组中，各脏器的分布浓度都很低，而脂质体制剂组中，脾和肝的分布浓度非常高，这种体内分布的奇特现象可能与脂质体所带电荷状态以及它与脏器细胞膜的相互作用形式相关。

5．延缓释药药物包封于脂质体后在体内延缓释放后，延长作用时间，如将[[白蛋白]]I、放线菌素D和[[5-氟尿嘧啶]]包封于经超声波处理的大脂质体中，注射于小白鼠[[睾丸]]中能延缓释药。

6．控制药物在组织内分布与在血液内的清除率。小分子等药物如氟脲嘧啶可以从载休扩散到血液中，大分子的如酶类类不易扩散的物主要运散到肝和脾，百放线菌素D、[[秋水仙碱]]则留在载体内并到达靶区。文献报导当柔红霉素分别与NAD和[[聚谷氨酸]]结合时，能大大增加这两种药物在脂质体中的滞留时间。通过改变脂质体的面积大小，[[表面电荷]]和组成成份，可以改变脂质体在给药倍位的消除速度以及进入靶区的速度。[[毫微]]型的脂质体经静脉注射后，在血液中可维持较长时间，并可直接到达[[肿瘤]]组织内，而同样的脂质体经[[肌肉注射]]后，则集中于[[淋巴结]]中。

7．对瘤细胞的亲合性国内文献报导利用显微[[放射自显影]]方法，研究H一[[油酸]]（“139”的主要成分）在艾氏[[腹水]]癌细胞的[[代谢]]定位。取[[接种]]艾氏腹水癌细胞7天后的小白鼠，将H一油酸以100mg/kg的剂量由小鼠尾静脉注入，1小时后的显微放射自显影表明，H一油酸可布有腹水癌细胞周围，可以看到大量的H一油酸的[[放射性]]铝颗粒定位在癌细胞膜上，并具有一定[[亲合力]]。当时间的[[纺锤体]]中，以上结果表明，油酸在艾氏腹水癌的代谢定位，尤其是在[[细胞核]]及分裂相细胞的纺锤体中分布，可能与油酸的抗癌作用密切相关。

8．其他用途除了抗癌药物外，其它如锑制剂亦有包成质体的，也疗效明显增加。据文献报导的将抗[[利什曼原虫]]病的锑剂Glucantine（Moglumineantimonate）包成脂质体，对利什曼原虫[[感染]]的田鼠进行疗效实验，在两组田鼠感染三天后。分别级药，10天或17天后观察达到扑灭[[原虫]]率99.8%所用的剂量，脂质体组为4mg/kg体重，而对照组（不包成脂质体）416mg/kg。因此包制成脂质体的锑剂的疗效比不包者高100倍左右，所以锑剂包制成质体对治疗细胞内寄后虫感染的[[疾病]]尤为适用。酸不稳定性[[抗生素]]和青霉素G或V的钾盐口服容易被胃酸破坏，如包制成质体，则可保护和改善不稳定性抗生的口服吸收效果。
==参看==
*[[脂质体]]
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